白血病DNA去甲基化治疗

作者：于力　 解放军总医院 2007-5-24 13:35:36
【大 中 小】

白血病是一种造血系统恶性肿瘤，在35岁以下人群中，死亡率居各种恶性肿瘤之首，严重威胁中青年人的生命，探索其发病机制、寻找有效的治疗方法乃至最终攻克白血病具有重要意义。关于白血病的研究，过去主要着眼于基因突变、缺失、染色体重排等遗传机制的改变，但是肿瘤的发生并非都可用癌基因突变学说加以解释。随着组蛋白修饰在肿瘤发生中的作用被发现，表观遗传修饰成为肿瘤发生机制研究的重要方面。表观遗传学(Epigenetics)是研究非基因序列改变所致基因表达水平变化的科学。在血液肿瘤领域中，表观遗传学研究主要集中在DNA甲基化及组蛋白乙酰化上。DNA 甲基化修饰是基因组表观遗传调控中的主要方式，人类肿瘤的发生、发展与DNA 甲基化异常有关。DNA甲基化是指在甲基化转移酶的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体, 将甲基转移到CG二核苷酸胞嘧啶的5位碳原子上，形成5甲基胞嘧啶。由于DNA发生甲基化，引起染色质结构变致密，从而导致转录失活、基因表达沉默。对于肿瘤细胞来说，基因组DNA整体水平是处于低甲基化状态，而局部某些基因尤其是抑癌基因启动子区CpG岛处于高甲基化状态，进而使得这些抑癌基因表达沉默、最终导致肿瘤发生。大量的研究资料表明，在白血病患者中可发现多种抑癌基因因DNA异常甲基化而表达沉默。DNA甲基化异常是白血病细胞癌变过程中早期频发事件，与基因突变不同，肿瘤发生中的异常DNA甲基化等表观遗传学改变是可以逆转的。因此，特异基因的甲基化状态可作为白血病早期诊断的分子标志物、治疗靶点和判断预后手段。由于DNA高甲基化在白血病中广泛存在，使得白血病的去甲基化治疗成为可能。在肿瘤和癌前病变中，通过去甲基化处理可以恢复某些关键性抑癌基因的功能而起到预防和治疗肿瘤的作用。通过应用DNA甲基转移酶非竞争性或竞争性抑制剂，可以抑制甲基化的发生，从而活化沉默的抑癌基因达到治疗肿瘤的目的。近年来，白血病的治疗

编辑： 陆丽