关注糖尿病发病的内质网应激学说

作者：李宏亮　 卫生部中日友好医院 2007-8-24 15:46:05
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编者按： 糖尿病在世界呈高发趋势，每年全世界约有320万人死于糖尿病并发症，我国每年糖尿病相关医疗费用高达833亿元。 胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退是致2型糖尿病的关键因素，但迄今仍未能确切阐明其发病机制。氧化应激学说、炎症反应学说相继获美国糖尿病学会（ADA）的杰出科学成就奖。随着研究的深入，内质网应激学说脱颖而出，可能揭示2型糖尿病发病的新机制，不仅成为第67届ADA学术年会的热点，也成为下一届杰出科学成就奖的热门候选。内质网是真核细胞中蛋白质翻译合成和细胞内钙离子储存的场所，对细胞应激反应起调节作用。内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。目前研究发现，ERS在2型糖尿病（T2DM）的胰岛β细胞功能受损及外周胰岛素抵抗中占据着重要的地位，也是今年ADA学术年会的研究热点之一。胰岛β细胞具有高度发达的内质网，过度的ERS可能导致β细胞功能受损，甚至凋亡。Scheuner D等研究发现真核生物蛋白合成起始因子2α（eIF2α）突变纯合子鼠其胚胎和新生鼠体内均存在着严重的β细胞缺乏及胰岛素含量显著降低，从而提示eIF2α在高脂诱导的胰岛功能损伤中起到了保护作用。ERS通过C/EBP同源蛋白（CHOP）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和半胱氨酸蛋白（Caspases）途径介导的β细胞凋亡是导致糖尿病发病另一重要机制。研究发现杂合子Akita小鼠由于胰岛素基因突变干扰了胰岛素二硫键的形成，使蛋白错误折叠，加重内质网应激，诱导CHOP表达增强，导致β细胞凋亡；而在CHOP敲除小鼠中诱导Akita突变后，可保护β细胞数目并延迟高血糖的发生。

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