肿瘤干细胞耐药：不可忽视的重要问题

毕长龙　 湖南湘雅二医院 2008-9-26 16:31:43
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人急性粒细胞性白血病干细胞的分离鉴定及功能研究结果显示，肿瘤起源于干细胞，是一种干细胞疾病。近年来，研究者陆续从乳腺癌、胶质瘤等实体肿瘤中分离、鉴定出肿瘤干细胞，于是人们提出肿瘤干细胞的致瘤理论和肿瘤干细胞耐药假说。肿瘤干细胞（深紫）位于毛细血管附近，发展为标准的肿瘤细胞（浅紫）。用药物切断毛细血管血供后，这些细胞死亡。　　传统的化疗药物主要是通过筛选能杀灭分裂中肿瘤细胞的化合物，而肿瘤干细胞（CSC）理论则认为， 只要存在该类细胞，肿瘤就不可能治愈。所以，肿瘤治疗的焦点就是杀伤CSC。　　然而，CSC通常处于细胞循环周期的G0期，即静止状态，只有在增殖时才开始快速分裂产生子细胞。所以，按照传统方法筛选出来的肿瘤治疗药物与杀灭肿瘤干细胞的要求差距巨大。　　肿瘤干细胞耐药假说认为，肿瘤干细胞对药物是天然耐受的，它能凭借正常干细胞所赋予的“自身更新”能力和处于静止期的特性，以及高表达ABC转运蛋白和DNA修复酶等耐药酶活性，逃脱药物的杀伤作用，从而在化疗后导致肿瘤的复发和转移。经过基因突变的积累，肿瘤干细胞可能会把这种多药耐药机制遗传下来，或者存在基因突变或分化异常导致复发的肿瘤出现了多药耐药性。这就可以解释为什么本来不具有耐药性的肿瘤在化疗后复发获得多药耐药性的事实。　　CSC理论可以解释临床上肿瘤对放疗与化疗不敏感的原因。正常干细胞对化疗药物敏感性低，CSC与正常干细胞一样，比分化细胞有更好抵御化疗与放疗的能力，而多种耐药酶，如ABC超家族转运体耐药蛋白、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶、拓扑异构酶Ⅱ、肺癌耐药蛋白、乳腺癌耐药蛋白等在CSC中的高表达，已被认为是保护肿瘤干细胞逃避化疗药物作用的重要机制。而且，CSC对药物诱导的凋亡机制亦有抵抗能力，高表达抗凋亡分子蛋白，如Bcl、Survinvin等。　　人体内正常干细胞也表达ABC超家族转运体蛋白

编辑： 陆丽