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支架术后血小板抵抗:个体化施治

时间:2015-01-30 15:18来源:医师报 作者:医师报
已在氯吡格雷低反应患者中进行的临床研究,包括GRAVITAS、TRIGGER-PCI、RECLOSE和ARCTIC试验,还不能提供明确答案。

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病例摘要

主诉  男性, 62岁,主因“胸闷、胸痛1年,加重2周”入院。

现病史  入院前1年出现典型心绞痛症状,4个月前于外院行经皮冠脉介入治疗(PCI),于左前降支(LAD)置入支架1枚,术后规律服药,2周前心绞痛再发,于2013年10月29日收入院。

既往史  高血压病史30年,未规律治疗;高脂血症病史7年,未治疗;无糖尿病病史,无烟酒嗜好,无特殊家族病史。

体格检查  体温36℃,呼吸16次/min,血压170/100 mmHg。颈静脉无充盈,双肺呼吸音清晰,未闻及干湿啰音。心界无扩大,心率54次/min,律齐,未闻杂音。未闻及外周血管杂音,肝脾未触及,双下肢不肿。

辅助检查 实验室检查:肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I(-);总胆固醇4.08 mmol/L,甘油三酯0.87 mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇1.15 mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇2.40 mmol/L;葡萄糖5.20 mmol/L;血钾4.24 mmol/L,肌酐100 μmol/L。超声心动图:左心房前后径35 mm,右心房横径30 mm,左室舒张末径45 mm,左室射血分数61%,室壁厚度和运动幅度正常,主动脉、肺动脉内径正常,主动脉瓣轻度增厚,主动脉瓣口少量返流信号。颈动脉超声:双侧颈动脉内膜增厚伴右侧斑块形成。入院行心电图检查(图1)。

 入院诊断  (1)冠脉粥样硬化性心脏病,不稳定性心绞痛LAD-PCI术后;(2)高血压病2级,极高危组;(3)高脂血症。

诊疗经过  入院后完善相关检查,于10月31日行冠脉造影,结果示:冠脉发育正常,右优势,左主干未见狭窄,前降支中段可见支架影,支架近端及支架外99%局限狭窄,TIMI血流3级,右冠脉、左回旋支未见狭窄(图2)。根据患者病史、症状、心电图及冠脉造影结果,治疗策略为干预LAD,行经皮冠脉腔内血管成形术+支架置入术。追加肝素,6FXBLAD 4.0指引导管到位左冠脉,NS指引导丝通过LAD严重狭窄病变到达LAD远端,2.5×20 mm Maverick预扩球囊到达狭窄部位以12 atm×5 s充分预扩,置入3.5×23 mm支架以17 atm×7 s释放,再以3.5×15 mm Maverick 高压球囊以16~22 atm×5~10 s后扩张,最后造影示LAD血管形态良好,TIMI血流3级,术后患者安返病房。PCI术后给予冠心病二级预防药物、双联抗血小板药物:阿司匹林+氯彼格雷,盐酸替罗非班持续泵入24 h,并给予CYP2C19基因型、血栓弹力图检测。氯吡格雷耐药基因CYP2C19测序结果:基因型为野生型,属于氯吡格雷强代谢型;血栓弹力图结果:MAADP值为56.3,ADP抑制率为14%,AA抑制率为92.2%。术后第5天拟换氯吡格雷为替格瑞洛,当天11:50患者突发胸闷、胸痛,伴大汗,连续含服3片硝酸甘油,未完全缓解,查心电图(图3)。

 给予急诊行冠脉造影,造影示:前降支支架远段99%局限狭窄,TIMI血流0级(图4)。采用6F EBU3.5指引导管,NS导丝通过狭窄病变,行血栓抽吸并冠脉内硝酸甘油推注,2.0×15 mm Maverick球囊以12~18 atm压力扩张,血流回复TIMI血流3级,残余狭窄99%,置入3.0×23 mm支架,再次造影,LAD形态良好,无残余狭窄。患者胸痛症状缓解,返回病房,术后静脉泵入替罗非班6 ml/h、36 h,并将双联抗血小板药物(阿司匹林+氯吡格雷)调整为阿司匹林+替格瑞洛,复查TEG:MAADP24,ADP抑制率77.9%,AA抑制率96.2%,11月12日病愈出院。

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焦点一   氯吡格雷抵抗定义及血小板功能检测的临床意义?

目前有关氯吡格雷抵抗的定义均为经验性的,较为公认的是:具有临床意义的氯吡格雷抵抗是指医师按指南要求给予患者标准剂量治疗,患者依从性好,但仍发生心脑血管事件;实验室对血小板聚集功能进行检测,评估氯吡格雷抗血小板聚集效果,进而给出定义。根据当前研究结论,尚不支持常规行血小板功能或基因检测,然而血小板功能状态是心血管事件危险因素的结论毋庸置疑。

2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南推荐,不良事件高危者可考虑行血小板功能检测(Ⅱb,C)。2011年ESC NST-ACS指南建议,血小板功能检测可考虑用于服用氯吡格雷的特殊患者(Ⅱb ,B),基于血小板功能检测增加氯吡格雷维持剂量不被推荐为常规策略,但其可用于部分患者(Ⅱb ,B)。2012 年ACC/AHA UA/NSTEMI治疗指南更新指出,若检测结果有助于改变治疗策略,则可对正在接受噻吩并吡啶类药物治疗的UA/NSTEMI(或ACS及PCI后)患者进行血小板功能检测以确定血小板抑制作用(Ⅱb,B)。2013年ESC关于行PCI 患者行血小板功能检测的专家共识推荐,检测结果可能调整P2Y12 受体抑制剂治疗方案时可以考虑:(1)氯吡格雷治疗后仍发生确定的支架内血栓;(2)支架内血栓风险明显增加;(3)残存血管或无保护的涉及分叉处的左主干PCI。2013年抗血小板治疗中国专家共识推荐,可对存在高血栓风险的患者联合进行传统光电比浊法和新型快速血小板功能检测。

焦点二  基因检测临床上有无意义?

FDA曾多次就氯毗格雷的个体差异发出黑框警告:氯吡格雷代谢不良的ACS或行PCI患者较CYP2C19功能正常者的心血管病风险高,可应用基因检测来判断CYP2C19基因型,指导治疗决策;CYP2C19代谢不良者,可考虑换用其他抗血小板药物。

2011年ACC/AHA/SCAI PCI指南建议,基因检测可用于识别氯吡格雷是否对临床转归差的高危患者的血小板抑制作用不足(Ⅱb,C)。2011年ESC NST-ACS指南指出,基因分型和(或)血小板功能检测可考虑用于部分氯吡格雷治疗患者(Ⅱb,B)。2012年ACC/AHA UA/NSTEMI治疗指南更新,若检测结果有助于改变治疗策略,则可对接受氯吡格雷的UA/NSTEMI患者进行CYP2C19 LOF基因分型(Ⅱb,C)。2013抗血小板治疗中国专家共识推荐,血小板反应性由多因素决定,基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果影响尚不肯定,CYP2C19基因型检测临床应用价值有限,不推荐常规进行。

焦点三  抗血小板个体化治疗时代是否已经来临?

抗血小板治疗能否个体化取决于多重因素。第一,靶点是否能够反应药物疗效?包括黏附(BT时间、PFA-100等)、活化(VASP等)、释放(微颗粒、P选择素等)、聚集、收缩(SONOCLOT等)。第二,方法是否科学?包括LTA、计数法、电阻法、TEG、Verify NOW,ADP、花生四烯酸、胶原、5-HT、PAF、肾上腺素20 μg、40 μg、60 μg。第三,体外是否能够反应体内血小板状况?切点或阈值是多少?最终临床循证医学验证改变治疗方案是否能够带来益处?只有解决这些问题后才能最终进入临床。

已在氯吡格雷低反应患者中进行的临床研究,包括GRAVITAS、TRIGGER-PCI、RECLOSE和ARCTIC试验,还不能提供明确答案。正在氯吡格雷低反应患者中进行的临床研究包括:PLATFORM(NCT01739556,2016年10月完成)、NCT01823185 (2015年7月完成)、TAILOR-PCI(NCT01742117,2016年6月完成) 和GENE-MATRIX(NCT01477775,2015年12月完成),这些临床研究完成后,应该能提供更为明确的答案,我们拭目以待。

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