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“不化疗 不输液”治疗急性早幼粒细胞白血病

时间:2014-12-11 16:35来源:医师报 作者:admin

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12月4日,北京大学人民医院血液病研究所主鸿鹄副主任医师、黄晓军教授为作者的文章“口服砷剂和维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病”在国际医学顶级杂志《新英格兰医学杂志》以通信形式发表(N Engl J Med. 2014; 371:2239)。这是该研究团队今年在《新英格兰医学杂志》发表的第二篇系列研究文章,具有重要的历史意义。该研究得到国家自然科学基金、北京市科技计划项目、北京市科委首都特色重点项目、北京大学-清华大学生命科学联合中心的资助。

背景介绍

这是一项小样本探索性研究,为前瞻性多中心随机对照研究奠定基础。

急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种起病凶险的恶性血液病,维甲酸+化疗是国际推荐的一线治疗方案,而维甲酸+砷剂+化疗是我国推荐的一线治疗方案,可使90%以上患者得到根治。但患者需要长时间住院治疗,加之化疗药物毒副作用,令很多患者不得不中断学业或工作。如何简化治疗方案、提高生活质量、降低医疗费用成为国际热点问题。

黄晓军课题组前期研究证实:在维甲酸+砷剂+化疗方案治疗下,口服砷剂可替代静脉砷剂,明显缩短患者住院治疗时间。在长达2年的维持治疗期间患者可不用住院。2013年,该研究发表在《临床肿瘤学》杂志(J Clin Oncol. 2013,31:4215)。

此外,意大利学者证实:在不用化疗药物情况下,仅用维甲酸和静脉砷剂两种药物就可使患者2年生存率达到97%。该研究结果发表于2013年《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med. 2013,369:111)。无化疗药物不仅可让患者远离化疗毒副作用,更让人看到了进一步简化治疗的希望。

因此在2013年2月,课题组第一时间设计新的研究方案:“不化疗、不输液、仅用两个口服药物(复方黄黛片和维甲酸)治疗急性早幼粒细胞白血病”, 缓解后不用再住院,总治疗时间为8个月。

研究摘要

APL单纯依赖化疗时,患者复发率高,总体生存较差。维甲酸与砷剂联合化疗是目前 APL 的首选方案,根治率达 90% 以上。2014 版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南已将全反式维甲酸联合静脉砷剂治疗作为 APL 的Ⅰ类推荐。但静脉砷剂使用不方便,口服砷剂是一个很好的选择。

该研究共纳入20例初诊非高危急性早幼粒细胞白血病患者(白细胞<1万),诱导治疗方案为口服砷剂(复方黄黛片,60 mg-1·Kg-1·m2)联合全反式维甲酸(20mg-1·Kg-1·m2),直至完全血液学缓解。

随后开始维持治疗。维持治疗方案为复方黄黛片使用 4 周停 4 周,全反式维甲酸使用 2 周停 2 周,维持治疗7 个月。

主要研究终点为分子学完全缓解(RT-PCR 方法证实基因转阴),次要研究终点包括完全缓解率、不良反应人数、住院时间、医疗费用和患者的生存质量(FACT-G 调查表)。中位随访 14 个月,所有患者在中位时间 29.5 d达到血液学完全缓解。其中,3 个月的完全血液学缓解率为 65%,6 个月为 100%,最后1次随访,所有患者均无分子复发。

诱导化疗期间,2 例患者出现分化综合征,3 例患者出现严重的 3~4 级肝损害,7 例患者白细胞升高(>10 x 109/L)。20 例患者中有 10 例在日间门诊完成治疗,未住院。如患者达到完全缓解,维持治疗均在家中进行,定期门诊随诊,平均药物花费约为 3 万元。

该研究是一项单中心前瞻性探索性研究,为前瞻性、多中心、随机对照研究奠定了基础。据此研究结果,目前我国已启动一项更大规模的全国多中心、随机对照研究。

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研究意义

维甲酸与砷剂联合治疗作为APL诊治首选方案,被业界称为“梦幻组合”,根治率达到90%以上。而该研究首次证实仅用两种口服药物治疗 APL 的可行性,使 APL 治疗更为简便,避免化疗带来多种不良反应,大大提高患者生存质量,同时减轻患者医疗费用负担。

该项研究使得我国APL治疗再次领先于国际,对推动该领域进一步发展具有重大意义。

相关链接

此前,北京大学血液病研究所主鸿鹄副主任医师、秦亚溱副研究员、黄晓军教授研究发现APL砷剂耐药的新机制,并于今年5月8日以通信形式发表在国际医学顶级杂志《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med 2014; 370:1864)。这是北京大学人民医院历史上首次在该杂志上发表文章。

该研究在13例砷剂耐药病例中,通过基因测序发现9例患者存在PML基因突变,出现PML突变患者死亡率极高。而该研究是在国际上首次发现4个新的PML突变位点——A216T/S214L/L217F/S220G,并提出砷剂耐药时PML突变存在一个“突变热点区”(C202-S220),完善了对APL患者砷剂耐药机制的认识。

检测PML突变有望实现APL的分层治疗和个性化治疗,并为下一步克服耐药的研究提供靶点。


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