跌宕起伏的“药”生——羟乙基淀粉遭遇的俗手&妙手

时间:2022-06-20 10:27来源:北京朝阳医院麻醉科副主 作者:柳娟


今天得空和远在欧洲的一位老先生聊天,得知欧洲药监局(EMA)在今年5月终于获得了欧盟委员会(EC)的支持,宣布暂停羟乙基淀粉作为人工代血浆在欧盟范围内的使用授权。我们不胜唏嘘一番,可以想见John Myburgh,Anders Perner,Reinhart等人和他们的同事已经在庆祝自己的“伟大胜利”了。


作为麻醉及重症领域其中一员,对于羟乙基淀粉的故事可说是耳熟能详了。这个话题从2013年引爆中文医学互联网开始到今天,足足9个年头了。这次在欧洲,貌似羟乙基淀粉的事情有所结论了。但回首这几年,部分中文自媒体平台出现了一些对羟乙基淀粉的不和谐的声音,所以有些事情还是有必要在更专业的医学平台上被时代记录下来的。


篇章一:欧洲药监局在2022年5月底,

对羟乙基淀粉的决议和依据到底是什么?


5月25日欧洲药监局网站以“NEWS”的形式,刊出了一篇通告[1]


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https://www.ema.europa.eu/en/news/hydroxyethyl-starch-solutions-infusion-recommended-suspension-market


2022年5月24日,欧盟委员会发布了一项法律决定,确认暂停羟乙基淀粉(HES)产品的上市许可。


其依据颇为值得品味:


In view of the serious risks that certain patient populations are still exposed to, the PRAC therefore recommended the suspension of the marketing authorisations for HES solutions for infusion in the EU.

“考虑到某些特定患者群仍然面临严重风险,因此,PRAC建议暂停HES产品在欧盟的上市许可”


其实如果有时间阅读原文,就可以整理出欧洲药监部门在欧盟范围内暂停羟乙基淀粉的逻辑链条:


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在这个链条中DUS研究成一个关键信息,在老先生的帮助下,我找到了一些相关的信息。首先什么是DUS研究?DUS是Drug Utilization Study首字母的缩写,是一种了解医生处方习惯和处方行为的回顾性调研。通过这些调研发现部分欧洲国家的超说明书授权使用行为严重,例如意大利、比利时。


在这个欧盟的决定内同时还包含了两条附加条款[2]


1. 该决定可被解除,解除条件详见附件三(提供强有力的证据,并提供一套新的风险最小化措施)


2. 如果因为公共健康的原因,个别欧盟成员可以依旧保留HES产品,延期时间不超过18个月,并遵循风险最小化措施


详细内容大家可以参加如下链接,选择英语,可以更方便大家阅读


https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2022/20220524155341/dec_en.pdf


我又翻了翻各国的药监部门的网站,目前波兰明确将遵照特别条款,将羟乙基淀粉在本国的市场授权延长18个月[3]


https://www.urpl.gov.pl/pl/informacja-prezesa-urz%C4%99du-z-dnia-3-czerwca-2022-r-w-sprawie-pozwole%C5%84-na-dopuszczenie-do-obrotu


篇章二:海外大型临床研究及

基于这两项临床研究开展的3篇荟萃分析


针对6S[3]和CHEST[4],不少医学互联网老网民一定不会陌生这两个研究的名字。在微信、微博上直接以这两个研究的名字作为关键词检索也会看到不少怀旧的文章。其论调基本都是:这两项在“殿堂级”学术期刊发表的文章揭示了一个惊人的发现,羟乙基淀粉非但不比生理盐水更有效,甚至增加了病人肾功能损伤的发生率和病人死亡率。基于这两篇研究的3篇荟萃分析当然也是重复了这一结果。而在陈述这一切的时候,很多自媒体作者言之凿凿的样子,仿佛整个海外学术界对羟乙基淀粉的认知都是统一的一样。同时还不忘“痛心疾首”对中国的学术界表达怒其不争。


但是,在海外真的如同这些作者所描述的那样吗?遥想当年,慕尼黑大学附属医院麻醉科Matthias Jacob和Daniel Chappell两位教授在Scand J Trauma Resusc Emerg Med杂志上公开回应[5]:通过仔细阅读,不难发现,在6S 研究中[N Engl J Med 2012; 367:124],一半以上的入组患者仍是在随机化之前接受了1000 ml以下的胶体溶液以达到初始血流动力学稳定效果(42% 接受了HES,10% 为白蛋白,10% 为FFP)。在开始研究治疗之前,患者中心静脉压为10 mmHg,ScvO2为73%,血清乳酸浓度(中位数)为2.1 mmol/L,已达到由拯救脓毒症运动指南(Surviving Sepsis Campaign)推荐的血流动力学目标,即不需要液体复苏。试想,对于不需要液体复苏的病人依然执行每日1000-1500 ml羟乙基淀粉溶液的输注,一旦出现副作用,是否由药品的安全性来背锅?


视线回到国内,中文学术期刊上,《中华麻醉学杂志》在2013年分别向当时国内外的麻醉领域的顶级专家对此药物的应用经验做了约稿,并将成果分别刊登在2014年第三期[7,8]和第八期[9,10]上。因此在中国较为严肃的学术界,对于羟乙基淀粉临床的应用是有着充分地讨论的,并获得了绝大部分专家的认可。


其实对于6S研究和CHEST研究,当时的中华医学会麻醉学分会的副主任委员薛张纲教授在多个学术会议上有过精读。在此,我摘取部分内容供大家仔细品评,是否6S及CHEST研究的结果真的如一些自媒体作者所描述的那样,是不可辩驳、板上钉钉的事实。


图一:6S研究中,对比了两组病人的基础情况,出现多个系统和器官的衰竭,这样的病人在血流动力学稳定的条件下,仍然接受每天1000-1500 ml羟乙基淀粉的输注,是否是真的适合?


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图二:针对CHEST研究,我们脑海里都是牢牢的,羟乙基淀粉增加病人肾功能损伤,但发表的文章中,清晰的矛盾出现了。作者以RIFLE评分作为肾功能评价的指标,我们看到在”Risk”和”Injury”两项上,羟乙基淀粉是显著优于生理盐水的,只有在RRT上,生理盐水组貌似优于羟乙基淀粉组。


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但是,对于RRT启动,这个研究是如何要求的?是发现肾功能损伤就开始启动RRT吗?


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惊不惊喜,意不意外,研究发起者说:对肾支持治疗由治疗临床医生的判断下进行。也就是说从逻辑上而言RRT是作者看到了结果后构建成为判定肾功能出现损伤的指标。


篇章三:学术团体的意见


在既往的自媒体文章中,作者在阐述了大型临床研究之后,就会摆出海外学术团体的态度(主要是这些组织出版和编辑各类指南),来进一步佐证其限制羟乙基淀粉临床应用的立场是正确的。其中包括“美国危重医学会”“欧洲危重症医学会”“SSC”(拯救脓毒症运动)。


那么海外学术团体的意见真的就是一样的吗?我们来看看海外几篇指南或者海外学术团体的公开信吧。


奥地利麻醉学会,2013年《液体与容量治疗指南》:


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如果说刚才奥地利的那版指南过于久远,那就看点近期发布的。德国麻醉与重症联合学会,2020年发布的《S3-成人血管内容量治疗指南》[11]


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针对容量治疗的液体选择,一共涉及6条建议,主要是的意思是指腹部手术过程中羟乙基淀粉130/0.4注射液与明胶、白蛋白一样安全。同时为了稳定血流动力学指标,在进行腰脊麻醉的病人尤其是剖宫产病人,可以推荐使用胶体溶液(含羟乙基淀粉130/0.4)。根据现有证据,优先推荐使用平衡晶体液和平衡胶体液。


在面对欧洲药监部门,建议暂停羟乙基淀粉市场推广授权时。欧洲麻醉学会和欧洲19个国家麻醉与危重症协会的态度都是一致的——强烈建议EMA保留羟乙基淀粉作为复苏用液体在市场正常销售,在做出决定前,要参考麻醉医生的建议详情可见下图:

 

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篇章四:欧洲药品监管机构


这么多年以来,我们对于海外药品监管机构的权威性和公正性总是深信不疑。貌似只有EMA和FDA才能做出对药品公正的判定。当然,绝大部分情况下,他们做的确实不错,尤其是“反应停”事件,更是让FDA一战封神。但是就像文章开头所提到的“罗格列酮”,2013年Record研究虽还其清白。但是失去的6年,明明可以有很多病人在“罗格列酮”的帮助下控制好血糖获得更好的生活质量,但是都成了如果,这样的成本是不是值得我们再次支付?我们也要审视一下,随着PV概念的不断延伸,这些机构真的可以凡事都100%的做出正确的判断吗?


在以往的不少自媒体作者在言及羟乙基淀粉时一定不会忘记提到2013 年 3 月 19 日BMJ上的一篇文章《Boldt :大造假者》,而且每次言必称“医学界四大名刊之一的 BMJ (英国医学杂志)”但是是选择性遗忘还是阅读量不足呢?就羟乙基淀粉的争论,2018年3月20日,BMJ还刊登了题为《EMA recommendation on hydroxyethyl starch solutions obscured controversy》[12](被掩盖的争议欧洲药品管理局对羟乙基淀粉溶液建议)文献。


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这篇文章里陈述的一些事实让我目瞪口呆,原来在欧洲,不顾事实,立场现行的事情就发生在我比较熟悉的领域内。


在文中,作者写道:在EMA发布这个建议之前,药物管理局要求Thomas Scheeren(荷兰Groningen大学麻醉学的教授)召集专家组为是否保留HES产品提供独立的建议。但Scheeren说,他的团队的建议—在市场上保留HES的建议被忽视了。


Scheeren问道:“为什么(EMA)邀请独立的专家,专家们发表了明确的声明,而你们完全忽视这些声明,甚至没有在你们的网站和决定中提及它?”


根据会议的机密记录,透露至英国医学杂志(详情见bjm.com上的补充材料),专家小组发现“ 在获批适应症中,必然有HES产品应用的位置”。七名委员会成员中,一名不同意。这个成员还声明了与EMA的利益关系,因此不允许参加会议的最终结论。


尽管有专家小组的建议,EMA还是建议羟乙基淀粉溶液撤出市场。在公开声明中甚至没有承认专家组的建议。


Scheeren说,他认为EMA早在邀请专家之前就做出了决定。


“我们去那里并给出我们的意见根本是一件毫无用处的事情,我们的意见根本没有被考虑在内”。


其实如果大家感兴趣,我可以单独找个机会给大家做一个全文翻译,当然,肯定也会把英文原文贴上。供大家自行比对。毕竟这个事情确实是超出我正常的认知范围的。


从日上三竿到晚霞漫天,我坐在写字台前码了这些文字。不一定为了反驳什么,只是希望在这个善忘的世界里留下一些印记。对于羟乙基淀粉,不应该只有一种声音。相信,在中国,药监管理部门已经做出了2次明智的判断,这一次也依然会有自己基于事实的判断。

 

2022年6月18日星期六,北京




参考文献

[1]https://www.ema.europa.eu/en/news/hydroxyethyl-starch-solutions-infusion-recommended-suspension-market

[2]https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2022/20220524155341/dec_en.pdf

[3] https://www.urpl.gov.pl/pl/informacja-prezesa-urz%C4%99du-z-dnia-3-czerwca-2022-r-w-sprawie-pozwole%C5%84-na-dopuszczenie-do-obrotu

[4] Perner A, Haase N, Guttormsen AB, Tenhunen J, Klemenzson G, Åneman A, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012;367:124–34. doi: 10.1056/NEJMoa1204242.

[5] Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, Billot L, Cass A, Gattas D, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med 2012;367:1901–11. doi: 10.1056/NEJMoa1209759.

[6] Scand J Trauma Resusc Emerg 2013 Aug 9;21:61. Doi:10.1186/1757-7241-21-61

[7] 吴新民. 羟乙基淀粉的争论[J]. 中华麻醉学杂志, 2014, 34(3):4.

[8] 杨磊, 杨笛, 吴泰相,等. 6%羟乙基淀粉130/0.4与晶体液在择期手术患者中安全性及有效性的比较:m eta 分析[J]. 中华麻醉学杂志, 2014

[9] 熊利泽. 从羟乙基淀粉的应用之争论谈如何借鉴循证医学证据[J]. 中华麻醉学杂志, 2014, 34(8):3

[10] TimG.Kampmeier, ChristianErtmer, HugoVanAken,等. 羟乙基淀粉溶液的容量复苏:近期文献综述[J]. 中华麻醉学杂志, 2014, 34(8):7.

[11] Schneck E , Sander M , Saugel B , et al. Comments on the updated German S3 guidelines on intravascular volume therapy in adults[J]. Der Anaesthesist, 2021, 70(5).

[12] Doshi, Peter. EMA recommendation on hydroxyethyl starch solutions obscured controversy[J]. BMJ, 2018:k1287.



责任编辑:冯倩倩
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