从关节反复出血到骑上骏马奔驰,中国血友病患者因基因治疗圆梦草原

时间:2022-11-09 13:59来源:医师报 作者:管颜青

医师报讯(融媒体记者 管颜青)从5岁那年反复出现肘关节、膝关节的出血开始,28岁的重型血友病B患者、蒙古族小伙牧歌(化名)在历经20多年艰辛的求医之路后,终于在通过血友病基因治疗和膝关节置换术骑上了他心爱的骏马,驰骋在广阔的草原上了。


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他也因此成为了全球首例接受基因治疗后,在无需凝血因子IX替代治疗条件下完成全膝关节置换术的血友病B患者。


10月27日,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)副所院长张磊教授、杨仁池教授团队在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上以Correspondence形式对此病例发表了题为“Total knee arthroplasty after gene therapy for haemophilia B”的病例报告。


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这是继2022年5月张磊教授、杨仁池教授与华东理工大学肖啸教授团队合作开展的在《The Lancet Haematology》杂志首次报告亚洲肝脏靶向腺相关病毒(AAV)血友病B基因治疗临床试验的研究成果后,再次在世界顶级医学杂志发表血友病基因治疗后相关研究。


《医师报》第一时间专访了该研究主PI张磊教授,他表示,尽管牧歌的故事只是个例,基因治疗所产生的凝血因子的体内止血作用及其与凝血因子水平的相关性还有待进一步研究,但是他的成功治疗为接受基因治疗的血友病患者进行手术处理时围手术期的方案制定提供了临床依据,也为全世界血友病患者群体注入了一剂充满希望的强心针。


从反复出血到骑上心爱的骏马


“小时候不小心被骡子咬了一口后,没想到出血不止,甚至有时躺在床上睡觉都能出血。那时关节疼得动不了,走路都难。”牧歌先生回忆说,他5岁时被确诊为重型血友病B,由于当时国内缺乏先进的治疗理念和手段,只能长期在出现关节出血时接受凝血酶原复合物(PCC)(含有凝血因子II、VII、IX、X及其它血浆蛋白,一种临床标准治疗方式)输注的替代治疗。这也导致他多个关节的反复出血进展为滑膜炎,最终发展为血友病性关节病,让他从小就想在大草原上策马驰骋的梦想越来越遥不可及。


幸运的是,牧歌在2018年时经患友介绍,入组由张磊教授、杨仁池教授与华东理工大学肖啸教授团队合作开展的亚洲首个肝脏靶向腺相关病毒(AAV)血友病B基因治疗临床试验,通过一次静脉注射携带有凝血因子IX高活性突变体(FIX Padua)基因的AAV载体,实现了血浆凝血因子Ⅸ恢复正常水平,无任何过度出血,也无需再输入凝血因子,恢复到了正常的生活状态并显著缓解相关并发症的发生,也不需要像以前那样频繁静脉穿刺输注凝血因子IX药物。


然而,血友病性关节病带来的疼痛、活动受限依然影响着牧歌的生活质量。由于全膝关节置换术是目前唯一可能让他恢复正常活动的手术方案,牧歌强烈希望能通过手术彻底解决关节病变、恢复关节健康。


“实际上,全膝关节置换术是一种对止血能力要求极高的大手术。尽管牧歌的凝血因子已恢复,全世界也有很多血友病患者接受了基因治疗,但是这个手术前,还没有一例患者能够在没有凝血因子保护下接受这种手术。”张磊教授表示,牧歌基因治疗后的FIX:C保持在正常范围内,然而无论在动物模型还是人体,FIX Padua的体内止血能力能否耐受如此重大的止血挑战仍未可知。


为了实现牧歌的愿望,研究团队组建了包含了血液科、骨科、检验科、康复科的多学科协作团队,制订了全膝关节置换手术方案以及围手术期凝血管理的注意事项,在做好充分好预案的前提下,患者在2022年5月成功接受了右膝的全膝关节置换手术,围手术期未接受任何凝血因子IX浓缩物替代治疗,手术过程中及术后均无过度出血(术中出血量约150mL)。


如今,牧歌的恢复非常良好,行动自如,生活也回归正常轨道。最近,他又给研究团队发来了他在草原上骑马的照片,马背上他的笑容甚至比大草原的风光还要灿烂,终于实现了驰骋在广阔的草原上的梦想。


手术中凝血功能恢复良好


在《新英格兰医学杂志》上,研究团队详细介绍了牧歌在实施全膝关节置换手术过程中围手术期的各项凝血指标,显示了基因治疗后的体内FIX Padua在对止血能力要求很高的大手术过程中的良好的止血效果,这种止血能力与一期法测定的FIX:C水平相关。


他在手术日术前为50.1IU/dL的FIX:C在术后下降至46 IU/dL,在术后第一天恢复至53.8IU/dL,维持上升趋势至术后第5天(峰值 79.3 IU/dL)后逐渐下降并趋于稳定(约60 IU/dL)。其它凝血因子活性在术后轻度下降后恢复至基线水平。检测凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)也有类似趋势。纤维蛋白原和D-二聚体的升高为术后正常反应。Bethesda法未检测到FIX抑制物产生。

张磊教授表示,研究团队为实施该手术做了充足的准备,术前为牧歌身体的各项机能进行了评估,制定了详细的预后治疗方案,术后也进行了严密的出血观察,并帮助他进行康复训练。患者的凝血功能和膝关节功能均恢复良好。不过,鉴于本病例是个案,FIX Padua的体内止血作用及其与FIX:C水平的相关性还有待进一步研究。


血液病基因治疗正在路上


血友病属于公认罕见病,中国约有10-12万名血友病患者。目前血友病的临床标准治疗方式为凝血因子替代治疗,尽管补充缺乏的凝血因子,已达到止血或者预防出血的目的,但患者仍需终生治疗,给患者、家庭以及社会带来沉重的经济负担。因此,如何治愈该疾病是医学界的研究者们不懈追求的目标。目前,基因治疗是有望治愈血友病的唯一疗法,多种基因治疗产品仍处于临床试验阶段。


中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)作为国家级血液学研究与诊疗平台,多项临床试验的开展为血友病患者提供更多治疗选择,一系列的原创性成果也让我国的血友病治疗水平得以站立在国际顶尖舞台。


其中,由张磊教授、杨仁池教授、肖啸教授团队合作开展的亚洲首个肝脏靶向腺相关病毒(AAV)血友病B基因治疗临床试验证实了一次静脉注射携带有FIX Padua基因的AAV载体,可实现患者的长期有效治疗,证实了肝脏靶向AAV载体在中国患者中的安全性和有效性,使治愈“不可治愈的”血友病B从一种希冀成为现实。作为这项研究的受试者之一,牧歌在基因治疗后的膝关节置换术再次让更多的血友病患者看到了正常生活的希望,对社会、家庭、个人都有巨大意义。


“血友病基因治疗正在路上。我们团队不仅做临床研究,也正在将先进的基因编辑等技术从基础研究转化到临床,希望帮助更多的血液病患者。目前我国仍有很多遗传性疾病等待治疗方案,期待未来基因治疗能在血液病,甚至更多疾病领域中发挥价值。”张磊教授表示。



责任编辑:管颜青
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