特发性肺纤维化:早期抗纤维化治疗之辩

第六届全国间质性肺疾病学术会议

时间:2019-11-18 11:55来源:医师报 作者:蔡增蕊

特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病,病变局限在肺脏,好发于中老年人群,其肺组织学和/或胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表现为普通型间质性肺炎(UIP),病因不清。我国作为一个老龄化严重的国家,目前IPF患病人数逐年增加,保守估计至少已有50万。


作为一种慢性间质性肺病,IPF起病隐匿、病情逐渐加重,也可表现为急性加重,诊断后的平均生存期仅2.8年,死亡率高于大多数肿瘤,故被称为“类肿瘤疾病”。对于IPF的临床治疗,是否采取早期抗纤维化治疗仍存争议,本次大会特别邀请北京协和医院呼吸与危重症医学科黄慧教授南京大学医学院附属鼓楼医院曹孟淑教授就此话题展开辩论。

 

特发性肺纤维化早期抗纤维化治疗-支持方

黄慧医师介绍了3例采用不同治疗方案的IPF患者的转归,从患方(患者及家属)引入正方观点——IPF患者及家属愿意、要求早期抗纤维化治疗:接受长期吡非尼酮治疗(2015年5月起至今)的一例IPF和接受长期尼达尼布治疗的一例IPF(2013年3月起参加尼达尼布INPULSIS、INPULSIS ON及自行购药)均长期保持肺功能指标稳定、胸CT表现不进展;且安全性良好;第三例早期IPF患者,在2017年10月被确诊后,因顾虑目前的抗纤维化仅能延缓IPF进展、药费昂贵等以对症支持治疗为主,但在2018年4月份的一次感冒后出现IPF急性加重(AE-IPF),经积极救治平稳后,自2018年7月毅然决然选择吡非尼酮治疗至今,但患者目前丧失劳动力、生活部分自理,间断需要氧疗维持。


接下来,黄慧医师从ILD专科医师角度、患方宣教角度,深入浅出、通俗易懂的介绍了IPF的疾病特点,并提出IPF预后极差:中位生存期在3-年,死亡率高于大多数肿瘤,被称为“类肿瘤性疾病”、“不是癌症,堪比癌症”!虽然IPF的发病机制不明,但是目前认为,成纤维母细胞灶的形成、肺间质纤维组织的沉积、寡炎性细胞浸润等是其主要病理生理特点。故而提出,抗纤维化治疗才是针对性治疗。而研究发现IPF患者:不论病情轻重和病程早晚,病情均呈现进行性进展,中重度患者的进展甚于轻度/早期患者。正式提出正方观点:针对IPF患者,作为ILD医师来说,早期抗纤维化药物治疗,刻不容缓。


在论证部分,黄慧医师提纲挈领式的总结了近几年来高质量的全球多中心性的RCT研究的结果,证实了目前抗纤维化药物(吡非尼酮、尼达尼布)的疗效:一方面能延缓IPF患者的肺功能下降速度,另一方面还能减少IPF患者发生急性加重的风险,延长IPF患者急性加重后的生存,从而降低IPF患者的死亡风险、改善其生活质量;而且长期口服吡非尼酮、尼达尼布安全性和耐受性良好。并且从亚组分析、随访情况看,尼达尼布和吡非尼酮均对于早期(FVC>80%预计值)、早早期(FVC>90%预计值)IPF的疗效并不亚于入组RCT的早中期IPF患者(DLCO≥30%)。再加上有2015年IPF治疗国际指南和2016年中国专家共识的支持,黄慧医师认为,IPF早期抗纤维化治疗是“众望所归,毋庸置疑”的治疗选择。


那为什么部分IPF患者、ILD医师不及时接受/处方抗纤维化药物治疗呢?黄慧医师从自己的临床经验和调查、国外的文献复习中分析,可能与如下因素息息相关:


(1)对诊断IPF和/或对目前抗纤维化药物的疗效(不能阻断或逆转纤维化进展)信心不足;

(2)对个体IPF的病程抱有侥幸心理——兴许属于IPF临床转归中的“平缓型”;

(3)顾虑目前抗纤维化药物的不良反应、费用负担。并进一步提出纠正这种行为是ILD学者/医者义不容辞的使命和责任。短期来说,建议加强对IPF患者/家属、接诊医师的宣教,充分认识到IPF是呈现进行性进展、预后很差的不可逆性疾病;提高IPF的早期诊断率,更好的认识现有的抗纤维化药物的疗效及妥善管理其可能的不良反应;长远来说,开发更好的抗纤维化药物,逆转或消除肺纤维化,造福IPF患者。黄慧医师还对IPF的未来提出了展望,期待着抗肺纤维化药物可以逆转IPF患者的肺纤维化,且安全无毒副作用,还免费供应。


最后,黄慧医师再次强调:IPF早期抗纤维化治疗策略,是众望所归;作为ILD学者/医者,这是刻不容缓、义不容辞的责任和使命。


特发性肺纤维化早期抗纤维化治疗-反对方

曹孟淑教授表示,由于目前IPF分期尚无明确定义,疾病严重程度的评估也缺乏明确的统一标准,因此临床确定早期IPF非常困难。


目前临床上对于IPF的病情严重程度的判断,往往根据肺功能FVC和DLCO 占预计值百分比,分为轻中重度肺功能减退。但根据IPF疾病进展过程,早期IPF应该包括亚临床IPF(无临床症状,仅仅有胸部HRCT异常,尚未诊断为IPF)和有症状IPF患者(部分诊断前和诊断后患者)。所以,如果根据IPF疾病进程,胸部HRCT 是评估早期IPF的重要手段。2018年IPF指南推荐,对于新发明显不明原因的ILD患者,临床上怀疑IPF,HRCT为可能UIP型、不确定UIP型或其他诊断,建议对其BAL进行细胞学分析,并进行外科肺活检(条件推荐,证据级别非常低)。指南指出,在不确定UIP型患者中,如果影像学特征表现为以胸膜下、肺基底部分布为主,细微的网状影、轻度的磨玻璃影或结构扭曲,则定义为影像学上“早期UIP型”。肺纤维化CT特征和/或分布不提示任何特定病因。然而,有文献报道早期无症状ILD患者,肺活检病理组织学亚型多种多样。因此,早期IPF的诊断和确定存在很多不确定因素。


对尼达尼布和吡非尼酮早期抗纤维化治疗有效性的临床试验进行再分析,发现两种抗纤维化药物均可延缓IPF患者肺功能FVC下降,而对于胸部影像学HRCT变化的影响尚不清楚。INPULSIS研究没有分析FVC>90% pred组患者和GAP Ⅰ 期患者在胸部HRCT上是否符合2018年指南提出的“早期UIP型”标准,没有区分IPF患者的肺功能损害程度中轻度或正常患者间胸部HRCT损害范围是否有差异,也没有在影像学上早期IPF两组间比较是否有差异。而且,ASCEND研究、RECAP研究和CAPACITY研究中入组的IPF患者也并非完全是早期IPF患者,且均无胸部HRCT的亚组分析。


此外,进一步文献研究发现早期IPF诊断与胸部HRCT间质性改变评分有关,与肺功能指标的变化无相关性;而肺功能指标仅仅与胸部HRCT的蜂窝影相关。


综上所述,对于早期进行抗纤维化治疗的观点,目前依据尚不充分,支持早期抗纤维化治疗为时过早。




责任编辑:许奉彦
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