院内感染重要病原体CRE感染的抗菌策略

时间:2020-11-09 11:20来源:医师报 作者:裘佳

本文作者:浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科  周华


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肠杆菌科细菌是临床最重要的革兰阴性致病菌。碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌(CRE)指对厄他培南、美罗培南或亚胺培南耐药的肠杆菌科细菌。明确产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌,无论对碳青霉烯类抗生素的最小抑菌浓度(MIC)值,都被认为是CRE。


当前CRE已成为全球公共卫生的重大挑战,2015年美国疾病控制与预防中心(CDC)将CRE列为严重的威胁。我国最主要的CRE是肺炎克雷伯菌,其在不同地区、人群、科室分布不均衡,主要在中东部地区、儿童患者、重症监护病房(ICU)分离率高。2018年CHINET耐药监测网数据显示,我国肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率达11.8%,主要机制是产生碳青霉烯酶,主要碳青霉烯酶包括KPC酶、OXA-48酶及NDM型金属酶。其中肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药率为26.3%,主要产KPC-2;大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率约为2%,主要产NDM酶(52.1%)。


CRE主要引起院内获得性感染,可引起各个系统的感染,如腹腔、呼吸道、泌尿系统、血流、皮肤软组织、中枢等,其中以泌尿系统、呼吸系统(尤其是呼吸机相关性肺炎)最为常见。CRE感染最主要的高危因素是CRE的定植,还包括长期入住医疗机构或护理机构、入住ICU、广谱抗生素暴露(尤其是碳青霉烯类抗生素)、接受侵入性操作等。不同研究报道的CRE感染患者病死率差异较大:呼吸机相关性肺炎病死率达61.4%,血流感染病死率为40%~50%,中性粒细胞缺乏症和血液恶性肿瘤人群血流感染病死率高达69%。CRE感染死亡的危险因素包括:年龄>60岁、肺炎、血流感染、血管内留置管、免疫抑制状态、高急性生理学及慢性健康状况评分(APACHII)、脓毒血症、延误治疗、血液透析等。


CRE感染治疗困难、预后欠佳。目前对CRE感染治疗的临床证据大多来自个例报道、单中心研究、回顾性分析、观察性研究,缺少多中心、随机、对照的高质量证据。目前发表的临床研究提示,联合治疗病死率明显低于单药治疗(27.4%比38.7%)。单药治疗还可能加速细菌耐药发生。因此,对于CRE感染的经验性治疗和绝大部分目标治疗,推荐两药联合的治疗方案。两药联合能提高初始充分治疗的比例,具有潜在协同抗菌活性,减少快速耐药的发生。虽然两药联合治疗也面临增加药物毒性、艰难梭菌感染、耐药菌定植的风险,大部分专家仍认为两药联合治疗给重症CRE感染患者带来的益处高于所带来的风险。但三药甚至四药联合并不能取得较两药联合更好的临床效果,且明显增加了医疗费用和药物不良反应,不能作为常规临床方案。


目前国际上对CRE治疗的主要药物为多粘菌素、替加环素、头孢他啶-阿维巴坦、磷霉素、氨基糖苷类抗生素。



多黏菌素


多黏菌素属多肽类抗生素,通过与革兰阴性菌脂多糖的脂质A成分结合,破坏细胞膜完整性导致细胞内成分外漏,起到杀菌作用。目前国际上临床使用的主要为多黏菌素B硫酸盐和多黏菌素E甲磺酸盐。多黏菌素E和多黏菌素B用于MIC≤2mg/L菌株的治疗,不推荐用于MIC>2mg/L菌株所致感染的治疗。甲磺酸盐多黏菌素E在体内缓慢转化为有活性的多黏菌素E后发挥抗菌作用,血药峰浓度出现在用药7 h后。8 h/次静脉注射甲磺酸盐多黏菌素E 300万单位,需要36 h以上才能达到2mg/L的多黏菌素E血浆稳定浓度。使用负荷剂量能使浓度达标时间缩短,600万IU和900万IU负荷剂量给药后8 h血浆浓度可以分别达到1.34 mg/L和2.65 mg/L。目前常规推荐多黏菌素E甲磺酸钠的使用剂量为900万单位负荷剂量、450万单位12 h/次(多黏菌素E甲磺酸钠100万单位等于80mg,相当于30mg多黏菌素活性成分)。多黏菌素B代谢动力学特征比多黏菌素E更佳,其以活性成分在临床使用,所需剂量更小、达到稳态浓度更快,临床使用更广泛。多黏菌素B最合适的使用剂量目前尚无明确结论,肾功能正常患者每日给药量常为1.5~2.5 mg/kg,分2次静脉滴注。研究发现,每天≥200mg多黏菌素B治疗组较低剂量组降低CRE感染病死率。多黏菌素B主要不是通过肾脏排出,但可被血液透析清除,血液透析患者剂量调整的研究不充分、证据不足。


多黏菌素的肾脏毒性是限制其使用的重要原因。多黏菌素E肾毒性发生率高于多粘菌素B,分别为50%~60%和20%~30%。多黏菌素肾脏毒性与剂量相关,而CRE菌株的治疗常需要较高剂量,因此好的临床疗效常以肾功能损害为代价。


多黏菌素推荐用于CRE细菌引起的不同部位感染,如血流感染、呼吸机相关的肺炎(VAP)、腹腔感染、中枢感染等。单药多黏菌素治疗可能导致临床治疗失败,并且易在疗程中出现菌株耐药。本类药物不推荐单独应用,常与碳青霉烯类、替加环素、β内酰胺酶抑制剂合剂、磷霉素等一种或二种药物联合。多黏菌素与替加环素、碳青霉烯、多西环素、利福平等对部分CRE菌株存在体外协同抗菌作用。荟萃分析发现,多黏菌素E单药治疗CRE感染病死率最高达到72.7%,多黏菌素E联合其他敏感药物组病死率则为14.3%。多黏菌素B联合替加环素治疗产KPC酶肺炎克雷伯菌血流感染较单药治疗疗效更佳,且明显减少菌株对多黏菌素耐药的发生。多黏菌素全身使用时肺内浓度低,治疗CRE肺炎时可考虑全身用药联合雾化吸入。多黏菌素E和多黏菌素B均可用于雾化吸入治疗CRE肺炎。



替加环素


替加环素不受各类β-内酰胺酶的影响,是治疗CRE感染的一类重要抗菌药物。替加环素属时间依赖性、长抗生素后效应的药物。多项产KPC酶肺炎克雷伯菌血流感染的临床研究发现,替加环素单药治疗组较其他药物治疗组有更高的病死率,替加环素单药一般不用于CRE血流感染的治疗。这与替加环素常规剂量使用时血药浓度较低,药物代谢动力学(PK)/药物效应动力学(PD)不能达标有关。替加环素在尿液及脑脊液中浓度低,一般不用于中枢系统感染和尿路感染的治疗。替加环素在腹腔和皮肤软组织等部位浓度高,具有复杂腹腔感染和皮肤软组织感染的适应症。对于CRE的肺部感染,提高替加环素给药剂量,即首剂给药200mg,之后100mg每12小时一次,提高该药治疗医院获得性肺炎的临床和微生物有效率,含替加环素联合治疗组的临床有效率比替加环素单药治疗组有明显提高。一项针对包括CRE在内的多重耐药菌所致呼吸机相关性肺炎的研究中也发现,替加环素100mg 12 h/次给药组较50mg 12 h/次给药组临床有效率明显提高[41]。因此选择替加环素治疗CRE感染时需要结合患者感染部位、脏器功能情况选择较大剂量,并且根据药敏结果联合其他药物,可供联合的药物包括多粘菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、利福平等。替加环素使用期间需要注意与其相关的并发症,包括肝功能异常、消化道症状(恶心、呕吐、腹泻)等。


头孢他啶-阿维巴坦


头孢他啶/阿维巴坦为新型β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂,头孢他啶与阿维巴坦的比例为4:1(头孢他啶2g,阿维巴坦0.5g)。阿维巴坦是新型β-内酰胺酶抑制剂,可抑制包括KPC、OXA-48酶在内的A类酶和C类酶,对B类金属酶无效。体外研究数据表明,头孢他啶-阿维巴坦对于包括产KPC在内的多重耐药的革兰阴性菌均具有良好的抗菌活性,MIC为0.25~8.0μg/ml(以头孢他啶浓度进行计算)的敏感率>90%。其也是目前第一个可用于产KPC肠杆科细菌感染的β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂。头孢他啶-阿维巴坦是时间依赖性抗生素,PK/PD目标值为血药浓度高于细菌最低抑菌浓度(MIC)的时间(fT > MIC)50%以上,常规剂量(2.5g,8h/次)使用时对MIC≤8mg/L菌株的达标概率>98%[42]。动物实验发现,头孢他啶-阿维巴坦对CRE所致的小鼠感染疗效理想。头孢他啶-阿维巴坦已被美国FDA批准用于复杂尿路感染、复杂腹腔感染、医院获得性肺炎,我国还批准在治疗方案有限的成人患者中,治疗对其敏感的革兰阴性菌(肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌和阴沟肠杆菌)引起的感染。Gary等报道使用头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE所致血流感染,临床有效且细菌清除,提示其在血流感染的重要地位。头孢他啶-阿维巴坦主要通过肾脏代谢,肾功能不全(肌酐清除率低于50ml/min)的患者需要调整剂量。头孢他啶-阿维巴坦对厌氧菌没有抗菌活性,治疗腹腔内感染时,应联合甲硝唑。头孢他啶-阿维巴坦安全性良好,临床使用过程中可能出现消化系统、中枢神经系统副作用,也需要注意抗生素相关腹泻的发生。


磷霉素


磷霉素是广谱杀菌剂,对敏感的革兰阴性及阳性菌均有效。国内报道CRE对磷霉素的敏感率大约在45%。因在尿液中浓度较高,磷霉素常被用于尿路感染的治疗。有病例报道,口服磷霉素治疗磷霉素敏感的产KPC、NDM、OXA-48酶CRE尿路感染临床效果良好。静脉制剂的磷霉素组织穿透性良好,可用于包括中枢感染在内的各系统感染。已有多个使用含磷霉素的联合治疗方案成功治疗CRE所致的血流、肺炎、尿路、伤口感染的临床报道,联合药物包括多粘菌素、替加环素或庆大霉素。推荐当CRE对磷霉素MIC≤32mg/L时,可以考虑使用包含磷霉素的联合治疗方案,但仅在单纯尿路感染时可以考虑单用。正常肾功能患者在治疗CRE所致单纯尿路感染时,口服磷霉素3g,72 h/次可在尿液达到足够浓度,对其他部位感染,磷霉素的推荐剂量为4g,6 h/次给药;肾功能不全患者需要酌情减量使用。磷霉素主要的副作用包括:胃肠道反应,如恶心、纳差;皮疹;嗜酸性粒细胞增多;血细胞降低;血清氨基转移酶升高等。


氨基糖苷类抗生素


部分CRE菌株对氨基糖苷类抗生素敏感,该类药物可用于敏感株所致的联合治疗。氨基糖苷类抗生素在泌尿系统浓度较高,将其用于CRKP所致尿路感染的治疗,细菌清除率达88%,提示体外敏感时氨基糖苷类药物可作为CRE尿路感染治疗的选择。也有使用氨基糖苷类抗生素联合治疗CRE血流感染的报道,可与多粘菌素E、替加环素、碳青霉烯类抗生素等药物联合。因此,当CRE菌株对氨基糖苷类抗生素MIC值较低时(阿米卡星MIC≤4mg/L、妥布霉素或庆大霉素MIC≤2mg/L),可以选择其作为联合治疗方案的一部分。阿米卡星在临床应用相对广泛,阿米卡星在肺泡衬液、胆汁及房水中浓度低。一般不单独用于CRE肺部感染、腹腔感染、血流感染等的治疗。氨基糖苷类抗生素临床使用过程中需要注意其肾毒性和耳毒性,密切监测患者的肾功能及听力等情况。



CRE感染患者的胃肠道去定植治疗


CRE定植患者可通过细菌移位造成本人感染或作为传染源引起院内播散流行。CRE最常见的定植部位是胃肠道,如患者合并肠道黏膜破坏及免疫功能下降可由肠道入血引起持续性菌血症。除肠道外,CRE还可在呼吸道、泌尿道、皮肤粘膜等部位定植。研究表明,对多重耐药菌肠道定植患者行选择性肠道去定植可减少其所致的内源性感染及院内播散,也能改善感染患者的临床预后。在一项血液肿瘤及骨髓移植人群的研究中,口服敏感抗生素庆大霉素(80mg,4次/d)可清除66%患者肠道定植的CRE,62.5%患者的持续血流感染因为胃肠道定植CRE的清除得到治愈。另一项随访研究发现,CRE胃肠道定植患者140 d内胃肠道自然清除率为7%,治疗组(口服不吸收的敏感抗生素庆大霉素或多粘菌素)33 d内清除率为37.5%~50%,去定植治疗明显减低了CRE定植患者病死率(22%比53%)。但是,目前仍缺乏高质量的前瞻性、随机对照研究证实CRE去定植的获益及风险,对去定植可能带来的药物副作用、耐药菌株的筛选等情况仍需进一步研究。


小结


CRE目前已成为院内获得性感染的重要病原体,可引起各个系统的感染,对临床常用抗菌药物耐药性高,导致抗菌药物选择困难,临床预后欠佳。提高临床治疗成功的关键是及早获取病原学标本、快速病原诊断、并根据药敏结果选择敏感抗菌药物,如替加环素、多黏菌素、头孢他定-阿维巴坦等。CRE感染常需联合使用抗菌药物,并根据PK/PD设定给药方案,必要时增加给药剂量。肝肾功能异常者、老年人,抗菌药物的剂量应作适当调整。CRE菌株的防控至关重要。CRE的传播方式主要为接触传播,基本的防控措施还是包括手卫生和接触隔离,同时与抗菌药物合理使用相结合共同减少CRE的发生和播散。




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