弥漫性胶质瘤分子标记物的临床意义

时间:2020-11-24 11:46来源:医师报 作者:于书卿

本文作者:首都医科医科大学附属北京天坛医院神经外科国际部综二病区   于书卿


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2016年,世卫组织将分子标记物以及组织学纳入中枢神经系统(CNS)肿瘤的诊断分类标准中,这提高了诊断的准确性和预测:少突星形细胞瘤不再作为一个临床实体存在;异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变和1p/19q共缺失的少突胶质瘤是一个预后较好的较小类别;IDH野生型“低级别”胶质瘤预后较差;胶质母细胞瘤被分为IDH突变型(相比于2016年前的胶质母细胞瘤具有较好预后)和IDH野生型(预后较差)。


世卫组织对中枢神经系统肿瘤的分类,是世界广泛承认和接受的脑脊髓肿瘤诊断系统。它是诊断的基础,提示预后,并有助于预测特定治疗可能出现的反应。2016年,世卫组织的分类标准中纳入了肿瘤的组织学和分子遗传生物标志物。


首先,在胶质瘤标本的组织学解读上,不同观察者之间存在着显著的区别。在许多情况下,即使是经验丰富的病理学家,对于肿瘤是少突胶质瘤还是星形细胞瘤也有不同的看法。当组织学同时显示两种细胞类型的特征时,使用单独的“少突星形细胞瘤”分类。然而,少突胶质瘤和少突星形细胞瘤的界限并不明确。一旦在临床中发现组织学上确定的少突胶质细胞瘤对化疗更敏感,在许多中心,属于少突胶质细胞瘤的肿瘤的比例就会增加,因为即使是很小的区域有少突胶质细胞瘤的成分,神经病理学家也会将其报告。因此,当面对一些对化疗反应不太好的肿瘤时,更多的患者接受了PCV(甲基苄肼,洛莫司汀(CCNU)和长春新碱)化疗。此外,这导致在临床试验和研究中以不同诊断组分层的准确性降低。


其次,低级别胶质瘤的治疗是困难的,因为组织学不能轻易预测低级别肿瘤的行为。不良预后特征为患者年龄(40岁以上)、大肿瘤(>6cm)、中线移位和神经功能缺损。一般来说,成人弥漫性低级别胶质瘤预后良好,中位生存期约为5-7年,少突胶质瘤的预后比星形细胞瘤好。来自欧洲癌症研究和治疗组织的22845例低级别胶质瘤的保守治疗(“观察和扫描”)试验表明,早期放射治疗并没有使组织学诊断为WHOⅡ级胶质瘤的患者的生存率增加,而且低级别胶质瘤标准放射治疗的晚期毒性(6周内30个部分中54 Gy)也令人担忧。一些低级别胶质瘤发展成侵袭性疾病,迅速转化为高级别胶质瘤,对于通常是惰性的低级别肿瘤,这在组织学上也很难预测。这可能解释了为什么低级别胶质瘤作为一个分组在临床试验中表现出异质性的“治疗反应”。很明显,我们需要更好地鉴别出有潜在侵袭性的低级别胶质瘤,这些胶质瘤在最初诊断后也需要更激进的治疗,而这些仅依靠组织学上是无法实现的。


第三,一个经常遇到的挑战是胶质瘤分级的一致性,特别是在区分世界卫生组织二级和三级胶质瘤时。即使是识别小的间变性病灶,也会将肿瘤提升到更高的级别;这一点的实际意义是,立即指定患者接受更高剂量的放射治疗,无论手术切除的范围。世卫组织三级肿瘤的治疗方案是在6周内用60Gray(Gy)分30组进行照射。如果病人只有小的间变性病灶,早期用大剂量放射治疗很可能缩短“迟发效应”出现前的时间。然而,缺乏分子标记物可能会使对结果的解释出现偏差,也会影响那些从早期放射治疗中获益的那一类患者。


最后,胶质母细胞瘤表现出多种不同的临床行为,仅仅依靠组织学检查很难预测疾病的预后或治疗反应。我们早就知道一些胶质母细胞瘤是由低级别胶质瘤(以前称为“继发性胶质母细胞瘤”)转变而来,而大多数一开始就是胶质母细胞瘤(以前称为“原发性胶质母细胞瘤”)。无论胶质母细胞瘤的起源是“原发性”还是“继发性”,它们都需要更复杂的分子分析,但这种分析在临床实践中并没有常规进行。例如,“原发性”胶质母细胞瘤的特征是表皮生长因子受体的过度表达、磷酸酶和张力素同源物的突变以及10号染色体的缺失,而继发性胶质母细胞瘤则常常表现为TP53突变和19q的缺失,因此,在常规的临床实践中,尽管胶质母细胞瘤有不同的分子特征和不同的预后,但它们的治疗方法是类似的。总之,我们迫切需要确定胶质瘤的分子标记,以便更好地确定诊断的类别(诊断标记)、预测临床结果(预后标记)和预测对特定肿瘤治疗应答的可能性(预测标记)。


世卫组织2016年更新的重要性在于,关键分子标记现已成为胶质瘤分类的一部分。目前临床常规检测的主要标志物是异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变(突变型或野生型)和1p/19q共缺失(共缺失型或完整型)。首先,2016年世卫组织分类更新的中心目的是提高诊断准确性。结合组织学特征和分子标记应有助于减少观察者间的变异,实现更一致和可重复性的诊断。


第二,新定义的分子亚群应能实现更准确地分层和预测弥漫性胶质瘤的预后。因此,临床医生可以根据IDH和1p/19q状态,来权衡是否与何时开始特定的治疗。分子分类影响胶质母细胞瘤患者的预期生存率。Yang等人报道,同时有IDH突变和甲基化MGMT的患者预后最好(中位总生存期约36个月);只有IDH突变或甲基化MGMT其中之一的患者预后中等(中位总生存期约14个月);野生型IDH且未甲基化MGMT启动子患者的预后最差(中位生存期约9个月)。第三,世界卫生组织2016年分类标准中引入了分子信息后,明确了少突胶质瘤是一种预后较好的肿瘤,这一改动影响了临床治疗。2018年国家健康与保健卓越研究所(NICE)指南为英格兰和威尔士推荐了治疗策略。这些建议主要是基于一项显示了化疗加放射治疗对低级别胶质瘤亚组的实质性益处的III期临床试验,它显示了分子标记物与临床决策的结合:


  1. 年龄小于40岁的IDH突变的低级别胶质瘤患者,术后MRI检查无残留肿瘤,可观察并扫描至有复发迹象,而不进行早期化疗。因为考虑到他们的中位生存率很高,而化疗则会有晚期毒性。

  2. 40岁以上的IDH突变、1p/19q共缺失少突胶质瘤或间变性少突胶质瘤患者,术后MRI有残余肿瘤,可“提供”放射治疗(少突胶质瘤30次,共54 Gy;间变性少突胶质瘤30次,共60 Gy),随后进行6个周期的PCV。IDH突变的星形细胞瘤患者和年龄在40岁以下的IDH突变的胶质瘤患者,在影像学上有难治性癫痫发作或进展,可以考虑采用相同的治疗方案。

  3. 新诊断为IDH野生型或突变型的III级胶质瘤患者,无1p/19q共缺失(间变性星形细胞瘤)并且表现状态良好的,可进行放射治疗,随后进行12个周期的辅助TMZ。

  4. 值得注意的是,组织学证实的IDH野生型II级胶质瘤,具有有侵袭性预后的分子特征,其预后与胶质母细胞瘤相似。


如果TERT突变对预后影响的初步证据得到证实,这可能促使临床医生像对待高级别肿瘤一样对待低级别星形细胞瘤的侵袭性亚组(即IDH野生型TERT突变),伴随放疗和辅助TMZ治疗,或放疗后辅助PCV治疗。


总之,将分子标记物纳入2016年世卫组织脑肿瘤分类中,提高了诊断的精确性和准确性,并对预后和治疗反应的预测具有临床和研究意义。




责任编辑:裘佳
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