2021CSCO青年专场|您所关心的肺癌ADC药物临床研究进展全在这里了!

时间:2021-09-27 12:49来源:医师报 作者:王慧娟

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近年来,新型抗体药物偶联物(ADC)以火热的状态进入人们的视野,成为肿瘤治疗领域的下一个研究热点。下面就肺癌领域的关键ADCs药物研究进行概述。

在肺癌领域的ADCs主要针对的靶点包括:HER-2、HER-3、TROP-2、CACAM5和c-MET。

Drug

Target

Payload

Main Target Population

Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) 

HER2

Emtansine

HER2+ NSCLC

Trastuzumab-DXd (DS-8201)

HER2

  Deruxtecan

HER2 + NSCLC

Patritumab-DXd (U3-1402)

HER3

EGFR mt NSCLC

Dapototamab-DXd (DS-1062)

Trop2

Wt NSCLC

Any oncogenic driver mt

CEACAM5-DM4 (SAR408701)

CACAM5

DM4

CECAM5+ NSCLC

Telisotuzumab-Vedotin (Teliso-V)

C-Met

Monomethyl  Auristatin E (MMAE)

C-Met+ EGFRwt NSCLC

一、靶向HER-2的ADC药物

与乳腺癌的变异形式不同,HER2异常在肺癌中表现为三种不同类型:HER-2突变(20外显子)、HER-2扩增和HER-2蛋白高表达。

曲妥珠单抗-美坦新(T-DM1)治疗HER-2扩增或突变的晚期NSCLC的II期篮子试验结果显示:T-DM1治疗HER-2突变和扩增患者的ORR为44%-50%,中位PFS是5-7个月,但是对HER2过表达的转移性NSCLC患者疗效差。

另一个靶向HER-2的新型ADC要T-Dxd(DS-8201a)治疗HER2表达或突变晚期NSCLC的DESTINY-Lung01的中期结果显示:治疗HER2突变患者的有效率为61.9%,中位PFS时间达到14个月;而对HER2过表达的患者,ORR仅为24.5%,中位PFS为5.4个月。

HER2 NSCLC小结

二、靶向TROP2的ADC药物

TROP2(滋养层细胞表面抗原2 )是一种跨膜糖蛋白,在NSCLC和其他实体瘤中有高表达,TROP2过表达与肿瘤患者的不良预后相关,可能是一个有前景的肿瘤治疗靶点。

晚期NSCLC患者的1期TROPION-PanTumor01研究结果显示:Dato-DXd(DS-1062)的抗肿瘤活性(NSCLC剂量扩展队列),不同剂量组的ORR分别为23,21,25%;6mg剂量组的中位PFS时间最长,达到8.2个月。基于良好的疗效和安全性结果,6mg/kg Dato-DXd被选择用于3期TROPION-Lung01(NCT04656652)研究,治疗既往接受过免疫治疗和含铂化疗的晚期或转移性NSCLC患者。

三、靶向HER-3靶点的ADC药物

HER3在83%的NSCLC中均有表达,但是HER3改变作为EGFRm NSCLC EGFR TKI耐药机制并不为人知。Patritumab-Deruxtecan(HER3-DXd)是靶向HER-3的ADC药物,目前正在NSCLC、转移性乳腺癌和结直肠癌中开展临床研究。

HER3-DXd治疗肺癌的Ⅰ期研究中主要入组奥希替尼进展后或厄洛替尼,吉非替尼或阿法替尼进展后T790M阴性的转移性/不可切除的EGFR突变NSCLC患者,并且大多数患者已经接受过含铂方案的化疗,近一半患者接受过免疫治疗,49例患者确诊的ORR为25%,并且在检测到的不同耐药机制患者中都观察到了疗效,伴脑转和不伴脑转患者的缓解率和PFS相近分别为8.2和8.3个月,基线不同HER3细胞膜阳性评分的患者中均出现缓解,安全谱可控,AE导致的治疗终止比例较低。目前正在进行II期临床研究。

四、靶向癌胚抗原相关细胞黏附分子5 (CEACAM5) 靶点的ADC药物

在正常的成人组织中,CEACAM5位于胃、舌、食道、宫颈、汗腺和前列腺。恶性转化后,癌胚抗原可在ad-NSCLC、SCLC、胰腺、胆囊、膀胱、卵巢粘液癌、子宫内膜、结直肠癌和胃癌中检测到。SAR408701是CEACAM靶向ADC,初步疗效和安全性已报道。在1期研究设计扩展阶段主要入选非鳞NSCLC肺癌患者,SAR408701在先前接受过多线治疗的、CEACAM5高表达的晚期非鳞状NSCLC患者中表现出有希望的抗肿瘤活性,同时具有良好的耐受性,与传统化疗药物相比,血液毒性更低。目前在非鳞NSCLC一线化疗或免疫治疗失败,肿瘤细胞IHC示CEACAM5≥50%患者中开展III期临床试验(CARMEN)。

四、靶向MET的ADC药物

Telisotuzumab Vedotin (ABBV-399)是靶向MET-扩增和c-Met过表达的肿瘤的ADC 药物。

在LUNGMAP子研究S1400K中评估了ABBV-399在肺鳞状细胞肺患者中的疗效,23例复治患者中的ORR仅为9%,中位PFS 2.4个月,中位OS 5.6个月,因此停止了在肺鳞癌患者中的进一步研究。

ABBV-399在既往接受过治疗的c-Met+NSCLC受试者中的2期研究中,观察到EGFR野生型非鳞癌患者的ORR达到35%,mDOR为6.9个月,其中高表达患者的ORR高达54%。目前ABBV-399与多西他赛对比治疗c-MET表达患者的3期临床试验正在进行中。

新型ADC药物的研发为肺癌患者的治疗提供了一种新的可能性,丰富了临床治疗的选择,尤其在HER-2和c-MET靶点上有望实现突破。未来的ADC药物的临床研究更多聚焦于联合治疗,尤其是联合ICI治疗,希望能够有所突破。

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责任编辑:许奉彦
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