2021CSCO华菁杯|听华海清教授阐述临床研究方案设计要点

时间:2021-09-27 12:51来源:医师报 作者:华海清

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临床研究是以疾病的诊断、治疗、预后、病因和预防为主要研究内容,以患者为主要研究对象,以医疗服务机构为主要研究基地,由多学科人员共同参与组织实施的科学研究活动。临床研究的目的是为了获得临床最佳证据,没有规范、严格的临床研究评价,就难以判别干预效果的优劣,也就产生不了高质量的证据,高质量的证据是制定临床诊治指南及规范的基础。通过开展临床研究,不仅可以产生高质量的证据,使病人获得最好、最科学的治疗,同时也可以提高医生的临床诊治水平和科学研究水平,与国际接轨。

    循证医学研究是获取高质量证据的基本研究方法。早在一千多年前的宋代,我国著名药物学家苏颂在他著录的《本草图经》中就记述了为了辨别人参的真假,验证人参的补气作用,令两人同走三五里,一人口含人参,一人不含,不含人参的人气喘吁吁,而含人参的人则气息如常,这大概可以说是目前药物对照试验的最早记载了。公元十七世纪,英国苏格兰皇家外科医师詹姆斯·林德(James Lind)在公海船上用6种不同的方法治疗了12位患坏血病的海员,这被西方认为是循证医学研究的开端,而林德则被誉为“循证医学鼻祖”,但直到1992年,加拿大皇家科学院院士、麦克马斯特大学医学中心临床流行病学和生物统计学系教授戈登·盖亚特(Gordon Henry Guyatt) 以第一作者在JAMA杂志上撰文,才首次提出“循证医学”一词。近几十年来,循证医学研究蓬勃发展,尤其是随机对照研究已成为临床获取最佳证据的主要手段,临床研究也从经验主义真正走向了科学。

   开展临床研究需要有好的选题,选题是否具有科学性、先进性、实用性是研究成功的关键。选题的来源多种多样,如对诊断技术与方法的研究,新药物、新方法、新技术对疾病的治疗效果研究,对病因或致病因素的干预研究,新方法、新技术、新措施对疾病的预防研究,对疾病的转归、预后及并发症的诊断、预防、治疗研究,新仪器、新设备研究等等,可以说只要临床还存在什么问题,就需要我们去开展研究。而临床这样的问题永无止境,举例说,肝癌目前治疗的药物与十年前相比已不可同日而语,疗效也大幅度提高,但是许多问题仍然摆在我们面前,如肝癌术后复发,没有好的预防药物;肝癌靶向或免疫单药疗效仍不尽人意,需要联合才能提高疗效,如何联合?最佳联合方式是什么?肝癌二线治疗失败后缺少标准治疗药物,三线如何选择?等等,都需要我们去研究。   有了好的选题,还要有好的设计,临床研究才能真正地开展起来。首先要根据临床不同的问题采用不同类型的研究设计,如开展的是实验性研究,还是观察性研究;实验性研究是随机对照研究,还是非随机对照研究;观察性研究中,又根据是否设立对照组,分为分析性研究(需要对照),还是描述性研究(不需要对照),分析性研究中包括队列研究、病例-独照研究及横断面研究等。其次除了专业设计外,还需要统计学设计以及伦理学设计,课题研究才能完善。对照、随机、重复是临床研究的三大原则,有比较才有鉴别,只有设立对照才能鉴别优劣,对照要求两组除处理因素外,其他情况基本一致,这样可以最大限度地消除和减轻实验误差,最终得出科学的结论。对照的类型有安慰剂(空白)对照、标准对照、自身对照、相互对照、历史对照,临床需要根据研究目的设定对照类型。一般来讲,要研究一个新药,其所治疾病已无标准治疗,则可以设安慰剂对照;如该疾病有标准治疗,就应当与标准治疗做对照,并确定是做非劣效研究还是优效性研究,抑或是等效性研究,这样才能得出明确的结论。所谓随机,指每个受试对象以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组中,目的是使各组非实验因素的条件均衡一致,以消除对实验结果的影响。过去较为常用的随机方法是采用随机表法,而目前大型的临床研究都采用交互式网络应答系统(IWRS)随机,并可根据研究的需要,进行区组随机化、分层随机化、区组分层随机化等。所谓重复是指处理组与对照组要有一定样本量,样本量不足,检验效能(Power,1-β)偏低,导致总体中本来具有的差异无法检验出来;但无限地增加样本量,将加大实验规模,延长实验时间,浪费人力物力,反而增加系统误差出现的可能性,因此适当的样本量非常重要,样本量的多少是根据研究的目标而设定的,这个工作需要统计学专家一起来参与完成。总之,掌握了对照、随机、重复三原则,才能真正开展好循证医学的随机对照(RCT)研究。

在具体的临床研究方案中,包含了多个基本要素,包括研究目的(研究要解决什么问题)、研究的背景和意义(为什么这些问题很重要)、研究设计(时间框架、方法学设计)、研究对象(入组标准、排除标准、抽样方法)、研究变量(需要测量的评价指标)、统计学内容(样本量大小以及如何分析),只有将这些要素能充分体现在临床研究设计中,才能产生一份高质量的临床研究方案。以我国自主研发、具有自主知识产权的多纳非尼的临床研究为例,研究的题目为“甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行对照、多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究”,研究的背景是此前没有一个药物的疗效能超越索拉非尼,因此本研究的目的就是要寻找新的药物,证明多纳非尼的疗效能胜过索拉非尼,成为治疗肝细胞癌(HCC)卓有成效的新药物,因此研究设计为一个随机对照非劣效转优效性的试验。入组对象为不可手术切除或转移性晚期HCC患者,至少有一个可测量的病灶,Child-Pugh评分≤7分,ECOG评分0-1分,既往未接受过系统性治疗。随机方法采用交互式网络应答系统(IWRS)实现,并以AFP(<400μg/L vs.≥400μg/L)、既往HCC局部治疗史(是vs.否)、BCLC分期(B vs. C)、门静脉侵犯和/或肝外转移(有vs.无)作为分层因素。研究变量包括主要研究终点OS,次要研究终点PFS、TTP、ORR、DCR、安全性、生活质量、症状改善率。统计学设计考虑第一阶段设定多纳非尼治疗晚期 HCC的疾病控制率(DCR)不低于 32%,安慰剂的DCR不超过 15%,α=0.05(双侧检验),检验把握度 1-β=80%,则第一阶段需招募 40 对(80 例)晚期HCC 患者;第二阶段设定多纳非尼的中位 OS 不低于 7.65 个月,预计多纳非尼与索拉非尼相比,死亡风险比(HR)为 0.8(0.85=6.50m/7.65m)。若设 α=0.05(双侧检验),检验把握度 1-β=80%,15%的删失率,非劣效界值 HR 为 1.08,总体最低样本量为 330对(1:1 比例),第二阶段入组 290 对。按 15%的删失率,则期望终点事件不少于 553 例。最终,按照这样的设计,达到了预期目标,多纳非尼成为第一个疗效好于索拉非尼的药物,成为晚期肝细胞癌的一线标准治疗,使我国的肝癌治疗水平又迈上一个新台阶。

我国的临床研究近年来取得了长足的进步,但是与西方先进国家相比还存在较大差距,作为一名临床医师需要积极地参与临床研究,通过不断的努力,赶超世界,创造出一条具有中国特色的研发之路。

 

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责任编辑:许奉彦
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