曾小峰：书写中国风湿病防治历史

人们都说，征服高难度手术是外科医生水平的标志，诊治疑难杂症是内科医生能力的象征。然而，风湿免疫病知名诊治专家、北京协和医院曾小峰主任却认为：疑难杂症的“难”是相对的，“难”与“不难”得看是在谁手里，关键是正确诊断。

曾小峰曾是北京协和医院最年轻的副主任医师，36岁时被破格提拔为主任医师，在北京协和医院，这一记录至今仍无人打破。如今，他是中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）的掌门人，更是统领着全国200余家三级医院风湿免疫科、带领风湿界同仁走在转化医学征程上的领军者。“凌霄不屈己，得地本虚心。”曾小峰一路走来，书写着中国风湿免疫病领域的一项又一项“新记录”。

潜心SLE

首报多项并发症个案

“我是内蒙的，上午11点半赶到北京协和医院，已经没号了。曾小峰教授特别好心地为我加了号。遇到您，我很幸运！”

“虽然在北京协和医院看病很艰辛，但效果好。自按曾教授的方案治疗我的干燥综合征后，我的关节不痛了。”

“我患的是结缔组织病，不好治。2009年慕名到北京协和医院，曾大夫医术高、为患者着想，能不开贵药就不开贵药，还给我介绍当地的好大夫，值得信赖。”

在许许多多求医问药的网站上，患者们的留言如出一辙：带着解除病痛的喜悦，告诉病友——治疗疑难风湿免疫病，就到北京协和医院找曾小峰教授。

中国风湿免疫病学创始人张乃峥教授是曾小峰的入门老师与领导，他对曾小峰的第一要求就是“你一定不能脱离临床! 要医、教、研都在行”，而风湿免疫病正是涉及多学科、最为复杂的临床疾病之一。不畏挑战的曾小峰选择了系统性红斑狼疮（SLE）作为研究方向。系统性红斑狼疮被称为“不死的癌症”，尽管治疗手段不断进步，尽管狼疮肾炎患者5年生存率从20世纪50年代的44％提高到现在的90％，但狼疮患者的平均寿命还是仅有44岁。为什么选择这个难题？曾小峰说：“每一位患者背后，都有一个不幸的家庭，我之所以能够坚持研究这个疾病，正因为患者和家属把我当成他们全家的唯一希望。”20世纪90年代，年轻的曾小峰硬是凭着一股勤奋和钻研精神，发现并报道了诸多系统性红斑狼疮合并症个案。

1993年6月的一天，一位双颊部长着蝶形红斑、体温高热的年轻女子走进北京协和医院内科，一脸愁容：“曾大夫，7年前，不知道是什么原因，我的体温突然升高，中间我反反复复治疗了不知道多少次，现在体温又高了，害得我总是没力气，您快给我看看，到底这是咋回事儿？”患者急切不已。

经询问和查看病历资料，曾小峰发现，该患者早在1986年就出现了无明显诱因的高热、乏力、纳差，后经抗感染治疗转为间断低热。6个月后出现了左上肢发凉、乏力、左臂无脉、血压测不出、左颈部闻及血管杂音，红细胞沉降率高达130 mm/h。此前医生诊断为多发性大动脉炎，随后虽经泼尼松、中药、间断激素治疗，但还是出现了高热、寒战、面部红斑，伴双腕、双近端指间关节肿痛、左手指雷诺征。

“从患者7年的诊疗经历来看，仅按多发性大动脉炎治疗，患者仍反复出现高热，难道还合并有其他疾病吗？”曾小峰心中生起疑惑。

带着这个疑团，曾小峰来到了有“协和三宝”之称的图书馆。在大海捞针一样的资料查找中，曾小峰灵感不断闪现，又不断被否定。终于，曾小峰发现，患者的一些临床特征与一篇外文文献描述的系统性红斑狼疮非常类似，难道该患者是“系统性红斑狼疮伴多发性大动脉炎”？可是当时国际上这种病例才有10余例报告，中国彼时尚无报道。如果还伴有系统性红斑狼疮，用甲基泼尼松龙、环磷酰胺冲击治疗会是更有效的方法。

“抗Sm抗体1:64，抗核抗体1:640，抗DNP抗体强阳性……” 当患者将检查结果递到曾小峰手中时，他激动不已。随后的对症治疗效果进一步印证了他的临床思考。于是，1995年2月他在《中华内科杂志》发表了我国第一例系统性红斑狼疮合并多发性大动脉炎病例。

而后的岁月，曾小峰的努力结出累累硕果：1995年4月，他首次报道“环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮导致膀胱癌病例”； 1997年4月，他首次报道“中国第一个系统性红斑狼疮合并奴卡菌感染病例”等。这些个案报道对提高我国临床医生对系统性红斑狼疮的认识水平发挥了重要作用。

攻坚RA

率先行早期特异诊断

类风湿关节炎是一种致畸性自身免疫性疾病，在发病2年内即可出现不可逆的骨关节破坏。20世纪末期，业内对类风湿关节炎早期诊断、早期干预的临床获益已形成共识，但类风湿关节炎的实验室诊断指标却只有类风湿因子一种，因特异性差，不利于早期诊断。2000年，国外首次报道，APF、AKA、AFA 的共同抗原决定簇环瓜氨酸肽（CCP）对类风湿关节炎具有很高的敏感性和特异性，可经人工合成，通过ELISA 检测。那个时候，关于抗CCP 抗体的研究国外鲜有报道，国内尚无人研究。

望着类风湿关节炎诊断领域的这一未开垦的广阔田野，曾小峰感觉到机遇与挑战并存。时不我待，即使国内是一片空白，不管遇到多少艰难险阻，都要合成CCP抗原，建立ELISA 检测方法，探讨抗CCP 抗体对中国类风湿关节炎的诊断意义。一股“誓让中国类风湿关节炎患者得到早期特异诊断”的激情让曾小峰步入了抗CCP 抗体征战之旅。

功夫不负有心人。在抗CCP 抗体诊断特异性研究中，曾小峰团队发现，294 例类风湿关节炎患者中，抗CCP 抗体对类风湿关节炎的敏感性虽仅为46.6%，但特异性可达到96.6%！至此，抗CCP 抗体作为中国类风湿关节炎的新血清学诊断指标终于有了定论。“抗环瓜氨酸肽抗体检测在类风湿关节炎中的意义”一文也荣获2001年度《中华风湿病学杂志》优秀论文一等奖。

然而，令人惋惜的是，当时转化医学概念还没兴起，将抗CCP 抗体转化成临床应用困难重重，曾小峰不得不眼睁睁地看着国外同行将其制成检测试剂盒，用于类风湿关节炎早期诊断。“我们是国内最早做的，在国际上也是领先的，临床效果也很好，可是最终还是他人抢先制成了试剂盒。”曾小峰无奈地说道，抗CCP抗体成了曾小峰心中永远的痛。

如今，超声检查用于早期膝关节病变诊断、疗效随访越来越“时髦”，实际上曾小峰早在20世纪90年代就已开展了“膝关节B 超在膝关节病变中的临床意义”研究。此外，曾小峰团队还率先在国内进行“大剂量静脉滴注免疫球蛋白治疗系统性红斑狼疮研究”。作为国内RA早期特异诊断第一人，经过时间的洗礼，可想而知，曾小峰团队在风湿免疫病诊治方面的经验是何等丰富，“很多人说这是疑难杂症，我们都见惯不惯了。”

掌门CSTAR

填补国人SLE空白

在我国，牵涉到多学科系统的疑难杂症，大部分与风湿免疫病相关。欲治之必先知之，可是目前，临床医生对风湿免疫病认识很局限，有太多的未知需要探索。

近年来，循证医学理念广受推崇，但对中国风湿病患者切实有效的临床治疗方案只能来源于本土的循证医学证据。开展风湿病的循证医学研究，让转化医学落地成为风湿免疫界同仁的共同理想，召集全国风湿免疫科同仁合力攻关也成为业内共识。

然而，理想落地需要天时、地利、人和。2009年，曾小峰领衔的《系统性红斑狼疮临床诊断、综合治疗的研究》入选国家“十一五”科技支撑计划课题。这一课题由国内多家医院参与，在第三次课题研究者会议上，曾小峰汇集了全国106家三级医院学科同仁，发起并成立了CSTAR。自此，中国风湿免疫病学同道通过CSTAR走到了一起，为日后风湿免疫病的循证医学研究奠定了基础。

2011年底，原卫生部批准以CSTAR为基础建立国家风湿病诊疗数据中心。 2013年，CSTAR着手建立了中国系统性红斑狼疮信息系统（CSIS）和相匹配的生物样本库。生物样本库更是提出了“分散储存，集中管理”的理念，即全国各地对生物样本进行标准统一管理，通过网络和专业软件即可查询到标本的存放位置。如今，生物标本库与CSIS临床资料库为系统性红斑狼疮的发病机制、分子分型等基础研究提供了海量信息，丰富的患者资源也为系统性红斑狼疮新药研制和临床试验提供了数据支持。它已经成为一个让转化医学落地的应用平台。

2011年、2012年、2013年，随着CSTAR数据库的不断完善，一系列重要的研究结果相继公布：我国系统性红斑狼疮平均发病年龄为29.2岁，女性患病率为男性的10.1倍；首发临床表现通常为血液系统异常（56.1%）、关节炎（54.5%）、蝶形红斑（47.9%）、肾脏病（47.4%）和发热（37.8％）等。这些研究成果第一次揭示了我国系统性红斑狼疮的发病特点，使日后开展针对国人的新药研制和临床试验成为可能。CSTAR的第一篇学术论文已于今年9月在国际知名杂志《狼疮》刊登。

曾小峰正向着他的目标——打造中国系统性红斑狼疮防治航母、为中国风湿免疫病患者带去更多福音，奋力前行。