2022CSCO大咖谈|吴一龙：打破肺癌“KRAS”靶点不可成药困局

时间：2022-11-15 11:02:46来源：医师报作者：李岚

KRAS基因是人类肿瘤中最常见的致癌基因，然而四十年来，几乎所有靶向药在它面前都纷纷折戟。直至近两年，Sotorasib和Adagrasib两个KRAS抑制剂的获批才正式打破了KRAS靶点“不可成药”的困局。今年CSCO大会上，吴一龙教授回顾了KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略，并从单药治疗、联合治疗、未来可能的突破三个方面就KRAS突变诊疗难点、前沿进展与未来发展方向进行分享，广东省人民医院吴一龙教授指出，KRAS突变靶向治疗疗效还有很大进步空间。

KRAS由“不可成药靶点”变成可成药靶点

“在以往的临床实践中，KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的治疗目前主要采用驱动基因阴性NSCLC的标准治疗模式，有效率和生存期均不理想，亟待新的临床治疗选择。”吴一龙教授团队发表的迄今为止最大规模的中国NSCLC患者KRAS G12C突变的临床特征和预后价值分析研究共纳入4万多名NSCLC患者，KRAS基因突变率为9.8%，其中G12C位点突变约占三分之一。

据介绍，2013年研究发现，KRASG12C的半胱氨酸在KRAS蛋白表面形成一个可供小分子结合的“口袋”，可将KRASG12C突变体锁定在失活的构象下。Sotorasib和Adagrasib均特异性识别结合该“口袋”抑制KRAS G12C突变体的活性，并获批用于治疗携带KRASG12C突变的晚期经治NSCLC，开启了KRASG12C突变NSCLC靶向治疗时代。

KRAS G12C突变

改变晚期非小细胞肺癌治疗现状

Sotorasib和Adagrasib在经治KRAS G12C NSCLC患者中，总生存期（OS）分别为12.5个月和12.6个月，无进展生存期（PFS）分别为6.3个月和6.5个月，客观缓解率（ORR）分别为41%和43%。CodeBreaK 200 III期研究中，与多西他赛相比，Sotorasib明显改善PFS和ORR，但OS无明显差异。吴一龙表示，尽管KRAS由不可成药靶点变成可成药靶点，但有效率和疗效跟其他EGFR/ALK/ROS1等突变靶向药物相比还是不尽人意。他指出，脑转移疗效是评价小分子靶向药物的重要指标。KRASG12C突变NSCLC脑转移发生率高，约27%~42%患者诊断时就已经发生脑转移。Adagrasib在脑转移患者中颅内ORR约33%，颅内mPFS为4.2个月，即脑转移疗效也有待提高。

还有很多新的高选择性KRASG12C抑制剂正处于I期和I/II期研究中，包括JDQ443、GDC-6036、LY3537982、APG1842等。目前发表的早期结果表现出了不错的初步疗效，疗效持续时间长、颅脑疗效高，期待进一步扩大样本量进行验证。

KRAS突变未来探索方向

近两年，KRAS靶向药物取得了突破性进展，并且还有越来越多的药物也即将或已获批进入临床实践，KRAS有望开启精准靶向治疗时代。临床治疗策略增多的同时，也面临更加复杂的治疗选择问题。治疗优势人群筛选，共突变情况、耐药情况、脑转移情况等都将影响NSCLC人群的治疗决策。同时，KRAS突变靶向治疗疗效还有很大的进步空间。复杂的耐药机制、平衡副作用与疗效的最佳剂量、联合药物的选择和联用时机、疗效异质性问题等未来均需要进一步探索。

吴一龙教授指出，联合用药是提高疗效、克服耐药的重要策略。前期研究发现KRASG12C抑制能够增强CD8 T细胞浸润程度，把冷肿瘤变成热肿瘤，重塑免疫抑制性肿瘤微环境，与免疫抑制剂有协同作用。Sotorasib联合帕博利珠单抗或阿替利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC的CodeBreaK 100/101研究中，ORR为29%，DCR为83%，DOR为17.9个月，OS为15.7个月。与Sotorasib单药数据相比，Sotorasib与PD-(L)1组合的疗效远未达到预期，而肝毒性明显高于Sotorasib单药。临床前数据显示SHP2的活性上调是KRAS抑制剂重要的耐药机制之一。Sotorasib联合SHP2抑制剂RMC-4630治疗KRASG12C突变NSCLC展示了积极的疗效，ORR为27%，DCR达到64%，尤其是KRAS G12C抑制剂初治患者更为优异，ORR为50%，DCR为100%，但该研究病例数非常小，需要更多数据验证。Adagrasib联合帕博利珠单抗（KRYSTAL-7研究）、联合SHP2抑制剂TNO-155（KRYSTAL-2研究）、联合泛KRAS抑制剂BI1701963（KRYSTAL-14研究）治疗KRASG12C突变晚期NSCLC的临床试验均已启动。此外，Sotorasib和Adagrasib单药治疗对于一些伴有KEAP1和STK11等共突变KRASG12C突变NSCLC疗效具有异质性，联合治疗对共突变可能也有效。

目前KRAS靶向药主要集中在G12C亚型，还有其他亚型KRAS突变NSCLC尚未有很好的治疗方案。靶向KRASG12D、KRASG12V，以及能够靶向多种、甚至全部KRAS突变体的泛KRAS(pan-KRAS)靶向疗法也是研究的前沿方向。pan-KRAS抑制剂方面，主要是通过与SOS蛋白结合，使其不能催化KRAS与GTP结合，阻止KRAS由非活性状态向活性状态的转变，进而使KRAS处于失活状态。新型靶向KRAS G12X的pan-KRAS RMC6236/RAS(on)抑制剂RMC-6291显示出初步活性。针对G12D的靶向蛋白降解PROTAC疗法以及ADC药物研发、蛋白疫苗、细胞治疗等新型治疗手段也正在积极探索中。

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本文作者：武汉大学人民医院肿瘤中心李岚

排版/编辑：刘则伯

审核：秦苗

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