2022CSCO胃癌专场|为啥有些治疗试验效果好，临床获益有限？石敏教授：肿瘤微环境评分找出治疗优效者

目前，临床应用PD-L1检测可及性存在一定问题，接受免疫治疗的胃癌患者，只有部分接受了PD-L1检测。石敏教授介绍，在一个纳入三项PD-L1治疗晚期胃癌患者的临床试验的mate分析中发现， PD-L1低表达患者免疫治疗获益小或不太清晰。为进一步提高晚期胃癌患者的免疫治疗效果，石敏教授建议，引入肿瘤微环境评分体系（TMEscore），预测免疫治疗的疗效。

胃癌微环境具有明显异质性，胃癌的肿瘤免疫微环境识别预后以及肿瘤治疗相关的基因标志，南方医科大学南方医院廖旺军教授对与TME相关的细胞、分子、和遗传因素进行了评估，以此来识别预后并寻找到肿瘤治疗相关的基因标志，阐明了肿瘤对于免疫治疗的反应。

在与韩国合作开展的胃癌评分队列中，TME评分明显优于MI、TMB评分系统，在与广东省胃癌合作单位队列中，TME评分也明显优于其他基因评分系统，并且通过TME特征评估免疫和基质状态，可以预测胃癌患者的生存率。石敏教授介绍，为了进一步拓展TME评分的应用范围，TME评分用于预测胃癌围手术期免疫治疗疗效以及预测一线晚期胃癌疗效的临床试验正在开展中，期望在未来可以取得一定成果。

靶向治疗药物除结合特定靶点外，还会对肿瘤微环境产生一定的影响，从而增强抗肿瘤的作用。

曲妥珠单抗通过其抗原结合部位（Fab）结合于 HER-2 受体的胞外域后，破坏 HER-2 同源二聚体及 HER2-HER3 异源二聚体的形成，从而抑制 PI3K/AKT 信号通路的激活及细胞生长；曲妥珠单抗通过其 Fc 段与 NK 细胞、抗原提呈细胞或免疫效应细胞的 Fcγ 受体Ⅲ结合，启动 ADCC，使免疫效应细胞分泌穿孔素和颗粒酶来诱导肿瘤细胞凋亡。

石敏教授介绍曲妥珠单抗在诱导免疫炎性微环境方面，HER-2阳性要优于HER-2阴性，且对于HER-2阳性患者而言，应用曲妥珠单抗可使NK细胞、效应T细胞、M1巨噬细胞及树突状细胞显著增加。

最新靶点Claudin18.2是紧密连接蛋白中的一个特异性靶点，通常埋藏在胃黏膜中，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。目前，针对Claudin18.2靶点治疗胃癌的药物研究也取得一定进展。石敏教授介绍，该类药物对肿瘤微环境的作用主要是增强ADCC及CDC效应，桥接肿瘤细胞与T细胞。

免疫检查点抑制剂（ICIs）能够通过增加抗肿瘤免疫反应来提高化疗的敏感性，但是ICIs联合化疗治疗晚期胃癌的进展甚微。由于胃癌肿瘤细胞类型和相关肿瘤微环境的原因，一些临床试验的结果并不可观。

对胃癌的研究表明，与单纯化疗相比，联合治疗可提高癌症治疗的疗效，但由于肿瘤微环境的复杂性和许多未知特征，导致化疗的不良反应以及临床试验的结果低于预期。

“从化疗到靶向再到免疫治疗，逐渐聚焦于肿瘤微环境，促进了胃癌治疗效果的提升。”石敏教授认为，今后对胃癌微环境以及免疫细胞和肿瘤细胞之间复杂的相互作用的深入研究是必要的，从而找到最佳的治疗方案，提升胃癌治疗效果，延长患者的生存时间。

排版：管颜青

编辑：刘则伯

审核：王丽娜