不良反应管理|张绍坤教授：早期、规范管理中性粒细胞减少症，为乳腺癌治疗筑就安全屏障

药物治疗乳腺癌时，相关不良反应较明显，尤以中性粒细胞减少症为甚，不仅限制了患者治疗方案的选择，也导致无法达到最佳治疗剂量、疗程，因此，规范管理乳腺癌治疗相关中性粒细胞减少症至关重要。《医师报》邀请青岛市妇女儿童医院乳腺科张绍坤教授结合乳腺癌治疗中的临床实际问题，分享中性粒细胞减少症的规范化管理。

多种防治手段减少乳腺癌治疗相关中性粒细胞减少症危害

随着肿瘤治疗新药物不断涌现，化疗药物、靶向、抗体偶联药物（ADC）、内分泌药物等在乳腺癌治疗中均可引起治疗相关中性粒细胞减少症[1]。其危害较多，严重时可引起患者感染、发热，甚则危及生命；其次，影响化疗足量以及周期的连续性，可导致化疗药物剂量降低或治疗延迟等策略改变，从而降低疗效影响患者生存；此外，增加经济学负担，延长住院时间，增加抗生素等额外治疗药物的使用[2]。因此，重视乳腺癌治疗相关中性粒细胞减少症的管理至关重要。

预防药物不良反应的最有效方法即停药，但化疗过程中应权衡利弊，不应一停了之。临床可合理应用骨髓保护剂，减少化疗药物伤害骨髓引起的造血功能下降。当前最主要治疗方法即应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）刺激骨髓造血，降低粒细胞减少症危害。此外还包括支持疗法、护理疗法以及中医药治疗等，规范管理中性粒细胞减少症是乳腺癌治疗的重要保障。

中性粒细胞减少症防重于治，一级预防至关重要

中性粒细胞减少症防重于治，三级预防即治疗，二级预防指患者上一次化疗过程中已出现严重中性粒细胞减少，在下一次化疗时预防性应用长效G-CSF；一级预防指在首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后24~72 h使用G-CSF（图1）[2,3]。

临床上针对不同化疗方案进行FN风险分层，采取不同的处理措施。对于具有高风险（FN风险>20%）的化疗方案，采取一级预防，如三阴性乳腺癌患者首先考虑一级预防，此类患者临床多应用剂量密集型化疗。全周期、足疗程化疗是乳腺癌治疗疗效的基础，一级预防策略不仅指关口前移，亦相当于“安全带”，可为乳腺癌患者保驾护航，极大减轻患者和医生负担。

对于不能及时随访或依从性较差的患者，一级预防的优势更为明显。此外，由于短效G-CSF或二级预防仍存在一定不足，因此，乳腺癌全程管理背景下，一级预防的理念和用药策略得到众多临床工作者的支持。

图1 一级预防路径和治疗原则

规范化应用G-CSF

白细胞的主要成分是中性粒细胞，在化疗过程中减少程度最明显。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版将中性粒细胞减少分为4级，其中严重的中性粒细胞降低，定义为中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5×109/L或ANC<1.0×109/L但预计在随后的48 h将下降至<0.5×109/L（图2）[2]。

粒细胞减少后患者容易出现发热、感染等，因此进行化疗时应紧密观察患者副反应，及时给予升白治疗。我国指南也明确规定了应用剂量及时间，尤其是2019版指南得到较好的临床推广普及，当前肿瘤科或血液科均广泛应用该指南指导临床实践[4]。

G-CSF主要应用情况包括已引起严重感染，属于治疗性应用；化疗前经精准评估后FN风险＞20%、血液病患者接受干细胞移植以及免疫缺陷患者均应使用G-CSF；当前临床最主要应用于FN发生率介于10%-20%的化疗方案预防性使用[2]。

近年来血液层流病房转至ICU的患者及严重感染的发生率极大降低，主要得益于G-CSF的应用。规范化应用G-CSF可保障患者按时完成足剂量强度化疗，以改善生存获益，当前多以长效升白药物为主。

长效G-CSF在非劣效于短效制剂的疗效及安全性良好前提下，因其给药次数少、可减少住院天数、降低感染率以及更好的药物经济学效应等优势使其在中国的使用率逐年提升，当前部分长效剂型也已进入医保，值得推广使用[5]。

图2 中性粒细胞减少症的分级

以患者为中心是临床工作者的追求，因此好的肿瘤治疗理念亦需对医政部门不断普及。在临床实践过程中，二级预防策略已被患者及医生广泛接受。而一级预防存在医保限制，因此医政部门的认识仍有待提升。此外，医政部门也逐渐认识到乳腺癌的化疗患者可开展日间化疗，即门诊接受化疗从而减少住院机会，减轻医保负担。相信随着临床工作者不断努力，指南的不断更新与推广，治疗相关中性粒细胞减少症的临床管理将愈加规范。

张绍坤教授总结

乳腺癌治疗相关中性粒细胞减少症危害较为严重，可导致治疗药物剂量降低、治疗延迟，增加感染风险。对治疗导致的中性粒细胞减少进行分层管理，结合乳腺癌患者疾病类型、个体因素及治疗方案正确评估FN发生风险，规范化应用长效G-CSF，可显著降低FN发生风险，保障化疗方案的顺利进行，提高患者整体获益。

专家简介

张绍坤 教授 青岛市妇女儿童医院

主任医师、副教授、乳腺科主任

青岛市局级引进人才

中国医药教育协会乳腺专业委员会委员

中国妇幼保健协会乳腺炎学组委员

中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会委员

山东省妇幼保健协会乳腺专业委员会副主任委员

山东省健康教育协会乳腺专业委员会委员

山东省研究型医院协会乳腺专业委员会委员

青岛市抗癌协会乳腺专业委员会常委

青岛市医学会乳腺专业委员会副主任委员

参考文献：

[1] You Z, Zhang H, Huang Y, et al. Assessing the Optimal Regimen: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Long-Acting Granulocyte Colony-Stimulating Factors in Patients with Breast Cancer[J]. Cancers (Basel). 2023 Jul 19;15(14):3675.

[2] 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志,2023,45(7): 575-583.

[3] 秦叔逵,马军.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(07):638-648.

[4] 史艳侠,邢镨元,张俊等.肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019年版)[J].中国医学前沿杂志(电子版),2019,11(12):86-92.

[5] 陈木兰,何朝光,黄静等.长短效粒细胞集落刺激因子用于乳癌化疗后骨髓保护的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2023,39(03):324-327.