SCI之窗|多发性骨髓瘤克隆演变，让患者危险度坐上“过山车”

过去的十年中，多发性骨髓瘤(MM)患者的生存率显著提高，但由于肿瘤具有异质性，高风险患者并未从新药中充分获益，治疗或疾病进展导致的克隆演变成为关键预后因素。细胞遗传学异常(Cytogenetic abnormalities，CAs)中17号染色短臂缺失[del(17p)]被认为是多发性骨髓瘤(MM)患者初诊时的关键不良预后因素。多项研究提示MM患者随访期间会出现获得性del(17p)新克隆，复发时携带del(17p)的患者比例显著高于初诊时。本文介绍中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)邱录贵/安刚教授团队领衔的一项研究，该研究在国际著名期刊《血液学》(Haematologica)上发布，旨在动态分析初诊和复发之间del(17p)的克隆演变模式及其预后价值。研究者提出，需要动态监测MM患者的遗传学危险度，并依此调整治疗方案。（Haematologica. 8月3日在线版）

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研究方法

这项回顾性研究纳入来自国家血液病纵向队列(NICHE, NCT04645199)数据库的MM患者。纳入标准包括：(1)患有国际骨髓瘤工作组(IMWG)共识定义的MM；(2)具有完整的初诊或初次复发时的iFISH监测结果，包括del(17p)、gain/amp(1q)、del(13q)和IgH重排结果；(3)于2014年1月至2021年6月被诊断。共995例新发MM患者(其中293例经历过首次复发)符合纳入标准。排除直至随访期结束仍未复发的患者后，共197例在初诊和首次复发时具有配对iFISH结果的MM患者。

研究中使用iFISH技术检测MM患者骨髓抽吸样本中CD138+浆细胞的CAs，包括del(17p)、gain/amp(1q)、del(13q)和igH重排(t(11;14)(q13;q32)、t(4;14)(p16.3;q32)、t(14;16)(q32;q23)或t(14;undefined))，截断值分别为50%、20%、10%和10%。携带del(17p)、t(4;14)或t(14;16) CAs的患者被归类为高危，其余患者被定义为标危。

图1 研究所涉及的结局图示

除了1st OS、1st PFS以外，该研究还定义了2nd OS、2nd PFS、PFS2等结局以消除时间偏倚(图1)。研究使用Kaplan-Meier方法分析生存数据，使用Log-Rank检验进行显著性检验；使用Cox回归模型计算HR和95%置信区间；使用多变量Cox比例风险模型(逐步回归法)评估单变量分析中对生存有显著影响的变量。连续型变量的显著性检验使用Student’s t检验或Mann-Whitney U检验；分类型变量的显著性检验使用卡方检验或Fisher精确检验。双侧P<0.05被认为是具有统计学意义。

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研究亮点

亮点1 复发时继发性CAs的发生率高于初诊时；复发时存在高危CAs比初诊时存在高危CAs预后更差

图2 两个时间点995例患者累计携带CAs数目分布及生存比较 (**P<0.01，***P<0.001，NS：不显著)

本研究纳入995例新发MM患者，其中293例患者经历过首次复发。995例患者中del(17p)阳性率(截断值为50%)在初诊时为6%，在复发时增加至17%；gain/amp(1q)阳性率(截断值为20%)在初诊时为46%，在复发时增加至63%。del(13p)和IgH重排阳性率在初诊与复发时无显著差异。统计结果显示，复发时CAs数量相比初诊时显著增加(P<0.001)，携带超过两个CAs的患者的初诊后OS(1st OS)显著降低(图2)(初诊时：HR=1.83[1.44, 2.32]，P<0.001；复发时：HR=1.60[1.15，2.23]，P=0.005)。

图3 携带高危CAs与携带标危CAs的预后比较

研究对197例具有初诊与复发配对iFISH结果的患者进行了进一步的分析，33%患者在基线时携带高危CAs，7%患者在初诊时del(17p)阳性，而18%患者在复发时del(17p)阳性。无论是初诊时还是复发，携带高危CAs的患者均预后更差，且复发时携带预后更差(图3)(1st OS：复发时HR=1.79[1.25，2.57]；初诊时HR=1.56[1.08，2.25])。

亮点2 在随访期间经历危险度变化或获得新的CA的患者，初诊和复发后OS均较差

图4 危险度变化与生存率的关系(* P<0.05，** P<0.01，NS：不显著)

研究将患者分为维持标危(n=62)、进展至高危(n=20)、维持高危(n=112)三组，生存分析显示三组的1st OS分别为64.2个月，49.4个月与34.1个月；2nd OS分别为27.2个月，23.5个月与17.4个月。虽然进展至高危组和维持高危组的复发后OS(2nd OS)差异无统计学意义，但进展至高危组比维持高危组具有更差的趋势(图4)。进一步分析显示进展至高危的患者均在随访期间获得了del(17p)克隆。

亮点3 del(17p)克隆大小影响MM预后；复发时微小del(17p)克隆，与MM预后不良相关

图5 使用不同del(17p)截断值与其预后意义

研究根据克隆大小将含有del(17p)的患者分为三组：0%-10%，10%-20%，20%-50%和≥50%。使用10%至50%的截止值，初诊时的中位OS(1st OS)范围为34.1至29.1个月，首次复发时的中位OS(2nd OS)范围为38.7至35.5个月。这提示del(17p)克隆大小对于MM患者的预后意义(图5)。

图6 不同del(17p)克隆大小与生存的关系(*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，NS：不显著)

研究将患者按del(17p)克隆大小分为≤10%(无del(17p)克隆)、10%-50%(del(17p)微小克隆)和>50%(del(17p)主要克隆)三组。生存分析显示，复发时伴有del(17p)微小克隆(10%-50%)的患者的生存期明显短于无del(17p)克隆(≤10%)的患者(1st OS：HR=1.64[1.03, 2.81]，P=0.044；2nd OS：HR=1.98[1.15，3.41]，P=0.008)(图6)。此外，我们的研究结果表明，复发时携带del(17p)主要克隆或微小克隆的患者的生存率无显著差异。

为了研究复发时携带del(17p)微小克隆是否仍然是MM预后的独立预测因子，研究将del(17p)纳入多变量分析。单变量分析后，年龄是否≥65岁和del(17p)被纳入多变量分析。多变量Cox比例风险模型(逐步回归法)结果显示，复发时携带del(17p)微小克隆与首次复发后OS(2nd OS)降低显著相关(HR=1.90，95%CI [1.10，3.29]，P=0.021)。因此，复发时将10%，而不是50%，作为del(17p)的截断值能更准确地提示预后。

亮点4 随访期间从未携带过del(17p)的患者预后最好，而新获得del(17p)的患者预后较差

图7 动态分析del(17p)克隆演化与生存的关系(1)(*P<0.05，***P<0.001)

图8 动态分析del(17p)克隆演化与生存的关系(2)(*P<0.05，***P<0.001)

研究根据初诊和复发两个时间点之间del(17p)克隆大小的变化规律将患者分为6组(图7)：A组患者del(17p)的丢失；B组患者克隆大小从主要克隆转为微小克隆；C组患者在两个时间点均无del(17p)；D组患者复发时新获得del(17p)；E组患者del(17p)克隆大小稳定保持不变；F组患者del(17p)由微小克隆转为主要克隆。六组的生存分析如图所示，A、B、C组患者结局较好，D组患者结局相对较差，E组和F组患者结局最差。将六组患者合并为三组后，生存分析结果显示del(17p)不同的克隆演变模式能较好地区分患者预后(图8)。

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结论

研究结果表明，由于克隆演变的存在，MM患者的危险度处于动态波动状态。即使在初诊时没有del(17p)或del(17p)克隆很微小，随着疾病进展，MM患者可能新获得del(17p)或del(17p)克隆显著增多，使预后变差，因此首次复发时应进行常规iFISH，重新评估患者的风险状态。研究建议进行前瞻性设计的临床研究，定期监测MM的克隆演变，并制定最佳治疗策略，以消除高风险的CAs，提升MM患者整体预后。

专家简介

安刚教授 中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)

博士，主任医师，副教授，博士生导师，实验血液学国家重点实验室Ⅱ级PI

主要学术任职：中国抗癌协会青年理事；CSCO多发性骨髓瘤专家委员会秘书长；中国抗癌协会血液肿瘤第二届青年委员会副主任委员；中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员；中国抗癌协会血液病转化委员会委员；中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员；中国多发性骨髓瘤研究联盟委员、秘书；天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会；天津市遗传咨询委员会委员；

2003年毕业于山东医科大学；2006-2011年于北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位；2013/11-2016/6 在哈佛大学Dana-Farber癌症学院博士后；

以第一作者或通讯作者在 Blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、blood advances、The Journal for ImmunoTherapy等杂志发表SCI论文30余篇，总影响因子超过200分；主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第9-10版》；主持国家自然基金3项；

2020年度中国肿瘤青年科学家奖；

天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人才；

天津市卫生计生行业高层次人才选拔培养工程青年医学新锐

参考文献：（滑动查看）

Cui J, Lv R, Yu T, et al. Minor clone of del(17p) provides a reservoir for relapse in multiple myeloma [published online ahead of print, 2023 Aug 3. Haematologica. 2023;10.3324/haematol.2023.283533.