对话先锋|汪治宇教授：尿路上皮癌围手术期免疫治疗研究进展

尿路上皮癌（UC）是一种起源于尿路上皮的恶性肿瘤，根据解剖部位，分为上尿路上皮癌（肾盂癌和输尿管癌）和下尿路上皮癌（膀胱癌和尿道癌），是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。其中，膀胱癌是最常见的类型，约占尿路上皮癌的80%。免疫治疗在尿路上皮癌的围手术期治疗中有很多探索，《医师报》特邀河北医科大学第四医院汪治宇教授对此进行盘点。

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辅助治疗方面

CheckMate-274研究：免疫治疗首获批

基于CheckMate-274研究，2023年1月纳武利尤单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于接受根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗，成为我国首个且目前唯一获批用于尿路上皮癌辅助治疗的PD-1抑制剂。2023年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO-GU）上，CheckMate-274又发布了三年随访数据。

Checkmate 274研究是一项比较免疫检查点抑制剂与安慰剂辅助治疗高危肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）患者的随机、双盲、多中心III期临床研究。研究入组了709例MIUC根治性切除术后的高危患者，随机（1:1）接受纳武利尤单抗或安慰剂辅助治疗≤1年。中位随访36.1个月时，纳武利尤单抗辅助治疗组患者的无病生存期（DFS）和无二次进展生存期（PFS2）均获得了持续的改善。

ITT人群中，纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位DFS分别为22.0个月和10.9个月，疾病复发风险降低29%（HR 0.71，95%CI：0.58~0.86）；在PD-L1≥1%的患者中，纳武利尤单抗组的中位DFS更是达到了52.6个月，相较于安慰剂组的8.4个月延长了44.2个月，疾病复发风险降低48%（HR 0.52，95%CI：0.37~0.72）。

在ITT人群和PD-L1≥1%人群中，与安慰剂相比，纳武利尤单抗组的PFS2均有所改善。ITT人群61.2个月 vs.47.1个月（HR=0.79）；PD-L1≥1%人群NR（未达到）vs.39.4个月（HR=0.54）。

约50%的UC患者不适合接受基于顺铂的辅助化疗。CheckMate-274研究结果显示，纳武利尤单抗可明显改善高危MIUC患者的生存预后，这为中国尿路上皮癌患者术后辅助治疗带来了更多的选择。

IMvigor010研究：未达到主要终点

IMvigor010研究是阿替利珠单抗（Atezolizumab）用于高危MIUC辅助治疗的多中心、开放标签、随机、对照Ⅲ期临床研究。该试验共入组809名患者，所有患者按1:1随机分入辅助阿替利珠单抗免疫治疗组或观察组，为期16周或1年。但该研究未达到主要研究终点，两组的DFS无统计学差异。

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新辅助治疗方面

HCRN GU14-188研究：不能接受顺铂新辅治疗患者新选择

HCRN GU14-188研究是一项多中心、1/2期临床研究。包含了2个队列，顺铂耐受队列A（n=42）：患者在术前接受5个疗程的帕博利珠单抗（200 mg，q3w）联合4个周期GC（吉西他滨1000 mg/m2，d1/8；顺铂70 mg/m2 d1或35 mg/m2 d1/8）新辅助化疗；铂不耐受队列B（n=40）：在术前接受5个疗程的帕博利珠单抗（200 mg，q3w）联合3个周期（每28天）吉西他滨（1000 mg/m2 d1/8/15）新辅助化疗。主要终点是手术评估的病理性肌层浸润缓解率（PaIR）和病理完全缓解率（ypT0N0）。

结果显示：队列A，PaIR率为61%，其中44%的患者达到病理完全缓解（ypT0N0），18个月RFS率为82%，36个月OS率为78.9%。队列B，PaIR率为52%，其中45%的患者达到病理完全缓解（ypT0N0），18个月RFS率为65.1%，36个月OS率为65.7%。

接受新辅助免疫联合化疗的MIUC患者有很好的病理性肌层浸润缓解率和病理完全缓解率，达到了试验主要终点。约50%的MIUC患者不适合接受基于顺铂的新辅助化疗，对于这一部分MIUC患者，帕博利珠单抗联合吉西他滨方案术前新辅助治疗也许是一个不错的方案选择。

HCRN GU 16-257研究：绝大多数实现≥2年保膀胱生存

HCRN GU 16-257研究是一项前瞻性多中心2期临床研究，纳入了76例 MIBC患者，给予4个周期的GC（吉西他滨+顺铂）联合纳武利尤方案治疗后，进行临床再分期，达到cCR的患者则不进行膀胱切除术，并接受8个周期的纳武利尤单抗治疗和监测；未达到cCR的患者建议行膀胱切除术。

研究的主要终点是cCR率和2年生存结局。共纳入76例患者，中位随访时间为27个月。研究结果显示，有72/76例进行临床再分期，33/76例（43%）患者获得cCR。cCR和非cCR患者的2年无转移生存率分别为96.6%和74.6%；cCR和非cCR患者的2年生存率分别为100%和75.8%。

该研究表明MIBC患者接受纳武利尤联合GC方案的治疗，可获得较高的cCR率，而且绝大多数达到cCR的患者可以实现≥2年保膀胱生存期。

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结语

尿路上皮癌根治术后仍有多达一半的患者最终会发生复发和转移，单纯的手术治疗无法完全达到提高患者生存的目的，因此需要进行围手术期治疗。近年来，免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌围术期治疗的多项临床研究中显示了良好的临床疗效和生存获益，尤其是在术后辅助治疗中，为尿路上皮癌患者带来更多的治疗选择和希望。

专家简介

汪治宇 教授

河北医科大学第四医院

河北医科大学第四医院肿瘤免疫科科主任、主任医师、教授、博士生导师

河北医科大学医学与健康研究院干细胞与免疫细胞研究中心副主任

河北医科大学第四医院科研处副处长

河北省优秀回国人员

中华医学会肿瘤分会青年理事

中国医药教育协会医学基因组学与生物信息学专业委员会副主任委员

河北省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主任委员

河北省免疫学会肿瘤生物治疗专业委员会主任委员

河北临床肿瘤学会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

河北省生物医学工程学会免疫细胞治疗分会主任委员

河北欧美同学会医师分会秘书长

河北省抗癌协会肿瘤内科专委会常委

河北省免疫学会常务理事

中国免疫协会会员