前沿速递|贾友超教授：盘点BTK抑制剂治疗边缘区淋巴瘤研究进展

边缘区淋巴瘤（MZL）是一组起源于滤泡边缘区的B细胞恶性肿瘤性疾病，可发生于脾脏、淋巴组织及黏膜淋巴组织，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7%-8%[1]，是我国第二常见的惰性淋巴瘤。经过一线治疗后复发/难治（R/R）的MZL患者仍缺乏有效治疗手段，而近年来布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在R/R MZL治疗的多项临床研究大放异彩，展现出显著疗效和生存获益。为紧跟前沿，此次《医师报》特邀河北大学附属医院肿瘤内科贾友超教授对此进行盘点。

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BCR通路至关重要，BTKi精准靶向

B细胞受体（BCR）信号通路的过度活化或异常，与慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等多种B细胞恶性肿瘤的发生、发展密切相关。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞发育过程中关键的效应分子，涉及细胞增殖、成熟、分化、凋亡和迁移，是BCR通路的关键激酶，抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应，成为B细胞肿瘤靶向治疗的重要靶点。目前已研发上市的BTKi包括伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼等[2]。

PCYC-1121 研究[3]：伊布替尼为R/R MZL提供“去化疗”方案

PCYC-1121研究为一项多中心、开放标签、2期研究，旨在评估伊布替尼对既往接受过治疗的MZL的疗效和安全性。研究共入组63例R/R MZL患者，所有亚型MZL患者既往接受≥1次抗CD20抗体方案治疗。在60例可评估的患者中，伊布替尼治疗R/R MZL的客观缓解率（ORR）达48%（95% CI：35~62）（图1）。中位随访时间为19.4个月，中位缓解持续时间未达到（95% CI：16.7~NE），中位无进展生存期为14.2个月（95% CI：8.3~NE）。

图1 PCYC-1121 研究中独立审查委员会（IRC）评估和研究者评估的ORR

该研究表明，对于既往接受过治疗的MZL患者，伊布替尼单药方案可诱导持久缓解，不良反应较轻微，获益-风险特征良好，为MZL提供了一种无需化疗的治疗选择。

MAGNOLIA研究：泽布替尼为R/R MZL患者提供疗效更优治疗选择

MAGNOLIA研究为一项开放标签、单臂、多中心Ⅱ期研究，旨在评估泽布替尼在既往接受过≥1线含抗CD20单抗方案的R/R MZL成人患者中的疗效和安全性。共纳入68例R/R MZL患者，给予口服泽布替尼160mg bid，直至疾病进展、出现无法耐受毒性或患者退出。

研究共入组68例患者，其中66例患者疗效分析有效，初步分析[4]中位随访15.7个月，IRC评估的ORR为68.2%，完全缓解率（CR）为25.8%。研究者评估的ORR为74.2%，CR为25.8%，独立评估的中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）未达到，具有较高的安全性和耐受性。多数不良事件（AE）为1级或2级，最常见的AE是腹泻（22.1%）、瘀伤（20.6%）、血小板减少（14.7%）和便秘（14.7%）。

MAGNOLIA研究最终分析[5]中位随访27.4个月，IRC评估的ORR为68.2%，24个月无DOR率为72.9%，24个月时的PFS和OS分别为70.9（图2）和85.9%。泽布替尼的安全性特征与初步分析结果一致，未观察到新的安全性信号。房颤/房扑（2.9%）和高血压（4.4%）不常见，中性粒细胞减少症（11.8%）为最常见的≥3级不良事件。

图2 MAGNOLIA研究最终分析24月时的PFS

泽布替尼治疗R/R MZL患者的ORR和CR率较高，相较于目前上市的治疗MZL的药物（伊布替尼，来那度胺、利妥昔单抗）和磷酸肌肽3-激酶（PI3K）抑制剂具有优势，且在MZL亚型和难以治疗的亚组中，泽布替尼的疗效更胜一筹。

此外，MAGNOLIA研究的最终分析显示，泽布替尼可为R/R MZL患者提供持久的疾病控制，持续临床缓解超过2年，73%的缓解者存活且无进展并具有良好的安全性特征，与初步分析结果相比，在较长的治疗持续时间和随访后，未观察到其他迟发型毒性和新的安全性信号。

综上，作为一种选择性BTKi，泽布替尼为R/R MZL患者提供了一种新的更优治疗选择。

ACE-LY-003研究[6]：阿卡替尼可作为R/R MZL患者一种安全替代疗法

ACE-LY-003研究是一项多中心、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期临床试验研究，旨在评估阿卡替尼治疗R/R MZL的疗效和安全性，共纳入43例≥18岁，组织学证实为脾脏、淋巴结或结外MZL的R/R MZL患者接受阿卡替尼单药治疗。

该研究中位随访时间13.3个月，研究结果显示，40例可评估疗效患者的ORR为52.5%（95%CI：36.1-68.5），CR率为12.5%，PFS为27.4个月，12个月时的PFS率为67%， 93%患者肿瘤缩小。

安全性方面：多数AEs为1级或2级，17例患者发生3级或更高级别AEs，其中最常见的为中性粒细胞减少（14%）、贫血、呼吸困难（各7%）、疲劳和血小板减少（各5%），AEs导致3例（7%）患者停止治疗。有2例患者（5%）报告了2级高血压，未见房颤和大出血。共5例患者死亡（疾病进展4例，脓毒性休克1例）。此外，与伊布替尼相比，阿卡替尼的房颤发生率较低，具有降低心脏毒性的潜力，然而由于随访时间较短，仍需进一步的研究确认。

该研究表明R/R MZL患者在接受阿卡替尼单药治疗后可获得良好的疗效和可接受的安全性，支持将阿卡替尼作为一种安全的替代治疗方法和对R/R MZL患者可行的非化疗方案，但由于该研究的样本量相对较小，缺乏对照组，未来还需长期随访以进一步评估疗效和安全性。

02

贾友超教授总结

MZL是来源于B细胞的惰性淋巴瘤，其病因与多种微生物慢性感染及自身免疫性疾病密切相关。对于一线治疗无效或晚期全身广泛受累的MZL患者，若有治疗指征应及时采用系统性免疫化疗，探索高效低毒的无化疗方案。近年来BTKi、PI3Ki、双特异性抗体和CAR-T细胞等新型免疫、靶向药物在治疗R/R MZL中已取得显著成果，未来仍需进一步开展多中心研究以实现真正意义上的精准治疗。

专家简介

贾友超 教授

河北大学附属医院

主任医师、博士、博士生导师

河北大学附属医院肿瘤内科 副主任

专注恶性淋巴瘤及头颈、泌尿肿瘤的内科治疗

中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会 常委

北京肿瘤病理精准诊断研究会淋巴造血分会 常委

河北省中西医结合学会肿瘤内科专委会 常委

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会 委员

河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员

河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会 委员

河北省肿瘤放化疗机制与规程研究重点实验室 副主任

河北省“三三三人才工程”第三层次人选

第二批市管优秀专家

参考文献：（滑动查看）

[1]Rossi D, Bertoni F, Zucca E. Marginal-zone lymphomas[J]. New England Journal of Medicine, 2022,386(6):568-581.

[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会.布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识[J].白血病·淋巴瘤,2022,31(9):513-526.

[3]Noy A, De Vos S, Thieblemont C, et al. Targeting Bruton tyrosine kinase with ibrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2017, 129(16): 2224-2232.

[4]Opat S, Tedeschi A, Linton K, et al. The MAGNOLIA Trial: zanubrutinib, a next-generation Bruton tyrosine kinase inhibitor, demonstrates safety and efficacy in relapsed/refractory marginal zone lymphoma[J]. Clin Cancer Res. 2021;27(23):6323-6332

[5]Opat S, Tedeschi A, Hu B, et al. Safety and efficacy of zanubrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma: final analysis of the MAGNOLIA study[J]. Blood Adv. 2023 Nov 28;7(22):6801-6811.

[6]Strati P, Coleman M, Champion R,et al. A phase 2, multicentre, open-label trial (ACE-LY-003) of acalabrutinib in patients with relapsed or refractory marginal zone lymphoma[J]. Br J Haematol. 2022 Oct;199(1):76-85.