以例说“法” | 邵震宇教授：原发部位不明肿瘤“险误诊”，病理、测序“巧断案”

原发部位不明转移性肿瘤和神经内分泌性肿瘤的诊疗极具挑战，近年来神经内分泌性肿瘤越来越引起医生的重视，其中前列腺神经内分泌癌（NEPC）是一种恶性程度高且发病率越来越高的肿瘤。恶性肿瘤普遍存在神经内分泌分化。

神经内分泌分化与神经内分泌肿瘤完全不同，为深入探寻，此次《医师报》特别邀请山东大学齐鲁医院肿瘤放疗科邵震宇教授对一例按照神经内分泌肿瘤治疗无效，但按照前列腺癌治疗有效的原发部位不明转移瘤患者的诊疗过程进行分析，以期为误诊为神经内分泌性肿瘤的原发部位不明前列腺癌的诊断及治疗提供借鉴。

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杨圣思医生分享：一例诊断为神经内分泌性肿瘤原发部位不明的转移瘤患者诊疗分享

患者男，59岁，2015年9月就诊于我院，主诉发现左锁骨上肿物2年。有高血压、冠心病、肺结核、短暂性脑缺血发作病史。合并血小板减少约2万，十余年。

2014年2月7日，患者因左锁骨上肿物7天，就诊于某省肿瘤医院。

专科体格检查：左侧锁骨上区可及数枚肿大淋巴结，大者直径约1.5cm，质地硬，融合成团，大小约5.0cm×4.0cm，活动度差；右侧颈部未及肿大淋巴结。

辅助检查：颈部CT：左锁骨上区多发淋巴结肿大。

病理活检：（左颈肿物）分化差，结合免疫组化，符合神经内分泌癌，大细胞型。由于继发性血小板减少未行任何治疗出院。

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治疗方案

2014年4月25日，就诊于北京某肿瘤医院，接受Ga68生长抑素类似物PET-CT扫描，给予VP16单药口服方案七个疗程。出现全身淋巴结（包括颈部、纵隔、腹部、盆腔、腹股沟）肿大。

2015年4月，就诊于上海某肿瘤医院，给予注射用醋酸奥曲肽微球每四周一次，连续四次。治疗无效，且出现了明确的T3椎体的转移（患者2014年5月曾在滕州市某医院接受放疗，七次放疗后出现尿血症状 ，遂停止骨放疗）。

2015年9月就诊于我院，给予五次EP方案化疗，无效。追溯病史，发现患者肿瘤指标中前列腺特异性抗原（PSA）＞100ng/ml（参考值0-4ng/ml），有血尿史、排尿困难症状，影像学检查显示前列腺增大（图1）。

图1 2015年9月影像学检查

后给予二代基因测序，发现存在ERG-TMPRSS2基因融合，于2016年1月7日给予GnRH定期注射，肿瘤逐渐缩小（图2），PSA逐渐下降并于2017年10月降至正常。2017年2月给予腹腔盆腔放疗，放疗期间由于放射性大，患者耐受较差，结束放疗后发现未放疗部分肿瘤仍在持续缩小。

图2 放疗前后影像学检查对比图

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邵震宇教授点评

该患者自患癌至今已历时十余年之久，前期诊疗均按照高恶性度神经内分泌癌给予化疗，或以恶性程度低的神经内分泌肿瘤给予注射用醋酸奥曲肽微球，均疗效不佳，后二代基因测序明确提示存在ERG-TMPRSS2基因融合，给予GnRH定期注射，疗效显著。该病例提示追溯肿瘤来源及积极运用基因测序新技术的重要性。

1. 广泛期肿瘤需明确病理类型，重视特异性指标，提高诊疗效率

PSA由前列腺上皮细胞及尿道周围组织分泌，以游离态和结合态两种形式存在，可作为前列腺癌的预测因子，具有特异度强、敏感度高、检测准确等优点[1]。目前，各种指南和共识均推荐首选PSA作为前列腺癌筛查的生物标志物[2]，且无论原发或是继发前列腺癌，凡是侵犯前列腺均会引起PSA升高，因此临床出现PSA数值异常时需高度警惕前列腺癌相关病变。

当肿瘤来源未明确时，可根据就近原则进行初步推测。以该患者为例，尽管盆腔、腹膜后、纵隔、颈部均有转移的淋巴结，但引起盆腔和腹股沟部的淋巴结如此之大，还是要优先考虑原发灶位于盆腔。结合升高的PSA，因此初步推测肿瘤来源于前列腺。

该患者最初诊断为神经内分泌肿瘤，神经内分泌肿瘤属于排除性诊断，即肿瘤来自于前列腺且发生神经内分泌分化，并非单纯神经内分泌肿瘤。但在明确其肿瘤来源后，对因治疗获得了更佳疗效，提示广泛期肿瘤也应明确其病理类型。

2.积极采纳新技术，重视基因检测，精准用药

基因检测为明确患者诊断提供极大帮助，经多次治疗效欠佳时，二代基因测序明确提示存在与前列腺癌相关的基因突变，ERG-TMPRSS2基因融合。基于此采取的雄激素剥夺疗法（ADT）对症治疗疗效显著。

前列腺癌具有复杂的遗传异质性，目前研究表明前列腺癌存在ERG基因融合以及TP53、SPOP、FOXA1等特征性体系突变。其中最常见的基因融合为ERG基因融合，约50%前列腺癌患者存在ERG-TMPRSS2融合基因[3]。

针对不同基因突变类型的患者，可尝试选择相应有效的靶向药物进行治疗。目前国家对部分靶向药的报销标准基于患者个体基因检测结果，因此基因检测新技术的采纳及普及可一定程度上协助诊治和帮助报销。

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邵震宇教授总结

转移性肿瘤无法根治。但是，临床工作中仍然需要明确发病机制及病理特征，重视多学科会诊，灵活运用基因测序新技术，提高诊断精准度和速度，为患者提供更长生存机会。

专家简介

邵震宇 教授

山东大学齐鲁医院

山东大学齐鲁医院放疗科 医学博士 副教授

山东省老年医学会肿瘤放疗分会 主委

山东省老年协会 理事

山东省老年学学会肿瘤专业委员会 常务委员

中华医学杂志 审稿人 发表科研论文20余篇;副主编结直肠癌诊治及肿瘤年鉴等著作3部

杨圣思 医生

山东大学齐鲁医院

山东大学齐鲁医院放疗科 主治医师

中国营养学会 会员

山东营养学会营养科学研究专业委员会第一届 委员

对肿瘤患者的营养状况评估及营养治疗有着深刻的研究

参考文献：

[1]王凯歌, 谷现恩. 前列腺癌筛查的意义及规范[J]. 中国医刊, 2023, 58 (06): 581-583+576.

[2]NARAIN T A,SOORIAKUMARANP. Beyond prostate specific antigen: new prostate cancer screening options[J].World J Mens Health, 2022, 40(1): 66-73

[3]吴礼益, 严维刚. 前列腺癌体系突变及治疗研究进展[J]. 协和医学杂志, 2023, 14 (04): 839-843.