对话先锋 | 崔传亮教授：靶向免疫“越战越勇”扫“黑”除“恶”护卫患者

黑色素瘤是一类起源于黑色细胞的高度恶性肿瘤，好发于皮肤、肢端和黏膜等部位[1]。因其恶性程度高且近年来发病率不断上升，黑色素瘤受到越来越多的临床关注。虽然与北美、澳洲、欧洲等西方国家相比，我国黑色素瘤发病率相对较低[2]，但由于我国人口基数庞大，每年新发病例达2万例[3]，防治任务仍较为艰巨。此次《医师报》特对话北京大学肿瘤医院黑色素瘤与泌尿肿瘤内科崔传亮教授，为大家分享黑色素瘤包括免疫治疗和靶向治疗等综合治疗方案，以期为临床诊疗提供参考。

规范化诊疗黑色素瘤

为患者健康高效护航

与欧美国家不同，我国患者的黑色素瘤好发于肢端部位(手掌、足底、足趾、手指及甲下等部位)和黏膜（鼻腔、口咽、肛管、直肠、会阴部等），严重危害着我国患者身心健康[4,5]。因此临床应规范化诊疗黑色素瘤，实现早诊早治以改善黑色素瘤患者预后。

对于临床分期为ⅠA、ⅠB和部分ⅡA期患者可通过手术治疗达到临床治愈效果，目前不建议对此类患者行常规的术后治疗；对于ⅡB至Ⅲ期的中高危患者应采取手术联合术后辅助治疗方案，降低复发转移风险，清除术后微小残留病灶，延长患者无瘤生存时间及总体生存时间。

深耕肿瘤免疫治疗研究

个性化选择辅助治疗

目前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向为免疫治疗。通过增强机体抗肿瘤免疫或通过免疫检查点抑制剂等改善免疫微环境。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的药物在黑色素瘤治疗中取得了显著疗效[6]。

免疫抑制分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体程序性细胞死亡配体1(PD-L1)是目前研究较多的免疫检查点抑制剂[7]，PD-1抑制剂可通过阻断与PD-1和PD-L1 的相互作用，以恢复Ｔ细胞活性，进而达到抑制肿瘤生长的作用（图1)，有效改善患者临床获益 [8-10]。

图1 CTLA4和PD1抑制剂激活T细胞的机制[10]

与皮肤型黑色素瘤相比，黏膜型黑色素瘤最显著的基因特征之一为肿瘤突变负荷(TMB)相对较低，且黏膜黑色素瘤肿瘤细胞拥有的单核苷酸突变(SNV)仅为皮肤型的1/10[11]。研究发现黏膜型黑色素瘤与皮肤型黑色素瘤接受PD-1抑制剂辅助治疗的临床疗效存在较大差异[12]。对于黏膜型黑色素瘤这一特殊亚型，化疗依然是辅助治疗的金标准，未来仍需持续探索免疫治疗在黏膜型黑色素瘤辅助治疗中的应用，并进行化疗与免疫治疗头对头随机临床试验进一步验证最佳方案。

深研黑色素瘤基因组学变异

为靶向治疗提供指导

国外研究者按照高频且互斥的驱动基因变异，将黑色素瘤分为4种分子亚型：BRAF型、NRAS型、NF1型和TWT(3基因野生型）型[13]。相关研究增强了临床对黑色素瘤基因组突变谱的了解，为靶向药物的开发提供了信息，并为免疫检查点抑制剂的使用提供了指导。

达拉非尼是一种BRAF抑制剂，曲美替尼是MEK1/2抑制剂，二者联合可以阻断MAPK通路，产生强大抗肿瘤作用。达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600突变的Ⅲ期黑色素瘤患者的术后辅助治疗COMBI-AD研究显示，研究组1年的无复发生存（RFS）率为88%（95% CI：85%-91%），而安慰剂组仅有56%[14]。5年随访数据显示，达拉非尼联合曲美替尼组中位随访60个月，5年RFS率为52%，安慰剂组中位随访58个月，5年ＲFS率为36%，双靶治疗组中位ＲFS尚未达到，而安慰剂组中位RFS为16. 6个月（图2）[15,16]。

基于上述研究，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将达拉非尼联合曲美替尼用于Ⅲ期BRAF V600突变黑色素瘤辅助治疗作为Ⅰ类证据推荐[17]，且《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤指南（2023年版）》也将其作为Ⅰ级专家、Ⅰ类证据推荐用于皮肤黑色素瘤系统辅助治疗[18]，这一联合治疗已获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于Ⅲ期术后患者的辅助治疗，并已纳入2020年版国家医保目录。

图2 接受达拉非尼与曲美替尼联合治疗和安慰剂治疗的患者的RFS[15]

崔传亮教授总结

近年来，黑色素瘤的靶向治疗与免疫治疗进展如火如荼，靶向BRAF治疗药物和PD-1抑制剂疗效显著，应用前景广阔。然而二者联合治疗方案暂未观察到更高疗效获益且可能增加毒副反应，未来仍需进一步探索最优联合方案。随着治疗手段的不断丰富，临床应综合患者情况为患者提供规范化个体化的诊疗方案，为患者健康保驾护航。

崔传亮教授简历

崔传亮 教授

• 北京大学肿瘤医院黑色素瘤及泌尿肿瘤内科，医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师，主要从事黑色素瘤及泌尿系统肿瘤的内科治疗；

• 2010年美国匹兹堡大学医学中心访问学者；

• CSCO黑色素瘤专业委员会常务委员，CSCO尿路上皮癌专业委员会秘书；CSCO青年专家委员会委员；

• 北京癌症防治学会头颈部黑色素瘤专业委员会副主任委员；北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员；

• 作为主要参与人参与多项国际、国内多中心临床研究；参与中国临床肿瘤学会黑色素瘤、尿路上皮癌诊疗指南的编写。

• 作为主要参与人获得了北京市科技进步奖二等奖，中国抗癌协会科技进步奖二等奖，中华医学会科技奖三奖，华夏医学奖三等奖等奖项。

参考文献（向上滑动查看）：

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