对话先锋 | 曾赟教授：非小细胞肺癌治疗进展迅猛，治疗应遵循规范化和个体化

肺癌是全球常最见的恶性肿瘤之一，分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）[1]。由于肿瘤进展快且侵袭性强，晚期NSCLC患者的预后较差，临床防治任务艰巨。本期《医师报》特别邀请江苏省肿瘤医院曾赟教授分享NSCLC的治疗新进展及预防方案等内容。

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靶向与免疫进展迅速

显著提高患者获益

如今，NSCLC的治疗已发展为化疗、放疗、手术、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗方式，相比化疗时代，靶向和免疫治疗显著延长了晚期NSCLC患者的生存时间。

靶向治疗，即针对基因的精准治疗，例如使用吉非替尼和厄洛替尼等靶向药物治疗最初发现的EGFR基因突变[2]。随着精准医学和生物技术不断发展，越来越多基因突变研究取得突破，发现了ALK、BRAF、RET、ROS1等新型靶点，临床通过靶向药物治疗使相应基因突变的肺癌逐渐成为临床可控的疾病，临床疗效显著。
近年来免疫检查点抑制剂（ICIs)也取得长足发展，其阻断抑制性受体与T细胞相互作用[3]，避免T细胞功能障碍，当前免疫治疗已革命性地改变了晚期NSCLC患者的治疗模式，使越来越多的晚期NSCLC患者获益。

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CSCO指南更新要点速递

NSCLC治疗方案多样

在NSCLC治疗方面，最受关注的指南为美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，当前NCCN指南已取得全球临床医生的一致认可，但由于试验人群不同，我国临床医生需在NCCN指南基础上综合参考符合中国国情的CSCO指南的建议，为患者制定适宜治疗方案。

《中国临床肿瘤学会 (CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2023》（以下简称：CSCO NSCLC诊疗指南2023版）在NSCLC治疗方面的更新要点包括含铂双药化疗、免疫单药和免疫联合化疗等方面。在化疗方面，含铂双药化疗为驱动基因阴性NSCLC患者的经典治疗方案。

ECOG1594研究提示[4]，第三代化疗药物疗效达到瓶颈，顺铂和紫杉醇、顺铂和吉西他滨、顺铂和多西他赛或卡铂和紫杉醇之间的疗效无明显差异。紫杉醇聚合物胶束（粒径18～20 nm）是由纳米粒子包裹的紫杉醇胶束构成的新型给药系统，相较于白蛋白结合型紫杉醇，具有高渗透长滞留效应，可在肿瘤组织中形成更高的浓度，而正常组织低浓度不变，在提高疗效的同时降低不良反应发生率。

一项关于紫杉醇聚合物胶束的国内Ⅲ期随机对照临床试验结果发现[5]，试验组（紫杉醇聚合物胶束+顺铂组）与对照组（紫杉醇+顺铂组）比较，总生存期（OS）虽无延长，但客观缓解率（ORR）增加至50%（50%vs 26%，P<0.01），中位无进展生存期（PFS）存在获益（6.4个月vs 5.3个月，P=0.0001），与治疗相关的严重不良事件发生率降低（9%vs18%，P=0.0090）（图1）。因此，CSCO NSCLC诊疗指南2023版新增该方案为一线治疗并作I 级推荐。

图1 独立审查委员会（IRC）评估的意向治疗人群（ITT）PFS的Kaplan-Meier曲线

在免疫单药治疗方面，CSCO NSCLC诊疗指南2023版对此部分暂无更新。除单药化疗外，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗已成为驱动基因阴性NSCLC二线治疗新标准。中国人群开展的CheckMate 078研究和多中心的全球Ⅲ期RATIONALE 303研究分别显示，纳武利尤单抗、替雷利珠单抗对比多西他赛可显著延长OS，此两种药物均为二线治疗I 级推荐[6-7]。

此外，KEYNOTE-010研究[8]显示，在PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）晚期NSCLC中，帕博利珠单抗较多西他赛具有更好的OS生存获益（图2）；OAK研究[9]亚组分析显示，阿替利珠单抗二线治疗晚期NSCLC患者较多西他赛可以延长OS。帕博利珠单抗和阿替利珠单抗均获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，但国内尚未批准肺癌二线治疗适应证，CSCO NSCLC诊疗指南2023版将其列为二线治疗Ⅱ级推荐方案。

图2 帕博利珠单抗和多西他赛治疗组患者的OS[8]

在免疫联合化疗方面，CSCO NSCLC诊疗指南2023版将特瑞普利单抗联合标准化疗一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞NSCLC上升为I 级推荐，并将斯鲁利单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC列入I 级推荐。

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深谙“治未病”理念

早诊早治提高预后

《黄帝内经》有云：“上工治未病，不治已病，此之谓也”，“治未病”即提前采取相应的措施防止疾病的发生发展。NSCLC的预防主要分两部分：其一，保持良好生活习惯，预防高危风险因素发生。吸烟是肺癌的首要危险因素，约80%~90%的肺癌与吸烟有关[10]，且与NSCLC的发生发展相关，因此戒烟、防控二手烟和三手烟等在NSCLC的预防中具有重要意义。室内外空气污染、职业暴露、遗传因素等均影响NSCLC的发生，生活中应重点预防。其二，增强定期检查的意识，实现早诊早治。目前肺癌筛查的金标准是低剂量螺旋CT，采用该方法可筛查出90%以上的早期肺癌[11]，早期肺癌的五年生存率高达70%，预后较好。因此在筛查中若发现肺部存在结节，应积极随访观察，根据患者情况制定详尽的治疗方案，提高患者获益。

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曾赟教授总结

新型化疗药物的出现和新靶点的探索为NSCLC患者带来了更多有希望的治疗方式。在现代医学中，指南作为一座桥梁将循证与临床实践联通起来，但在实际临床工作中仍存在许多指南尚未提及的情况，应以指南为基础，结合患者具体情况制定规范个体化的治疗方案，延长患者生命，使患者获益最大化。

专家简介

曾赟教授

江苏省肿瘤医院

博士 主任医师 硕士研究生导师

江苏省肿瘤医院肿瘤内科

中国老年学和老年医学会精准医疗分会委员

中国中西医结合学会医学美容专委会抗衰老专委会委员

世界中医药学会联合会肿瘤经方治疗研究专委会理事

世界中医药学会联合会中医心理专委会理事

世界中医药学会联合会乳腺病专委会顾问

中国抗癌协会临床肿瘤学会（CSCO）会员

从事肿瘤内科医、教、研工作二十余年，擅长肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤等常见肿瘤的诊治和肿瘤个体化及生物靶向治疗。主持或参与多项国家级、省厅级课题的研究，承担或参与多项有关肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌等方面的国际和国内多中心临床研究。发表SCI及核心期刊论文二十余篇。

参考文献：（滑动查看）

[1]靳海涛.靶向治疗与化疗的顺序对晚期进展性非小细胞肺癌临床疗效的影响[J].山西医药杂志,2020,49(3):3.

[2]陈景,李斯妮,李健和,等.免疫靶向药物治疗非小细胞肺癌的最新研究进展[J].肿瘤药学, 2023,13(1):11-16.

[3]李浩洋,王敬慧.晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展[J].中国肺癌杂志,2021,24(2):10.

[4]智欣欣,任胜祥. 2023年CSCO指南更新解读：Ⅳ期驱动基因阴性非小细胞肺癌诊疗[J]. 实用肿瘤杂志,2023,38(05):421-426.

[5]Shi M, Gu A, Tu H,et al.Comparing nanoparticle polymeric micellar paclitaxel and solvent-based paclitaxel as first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer:an open-label, randomized, multicenter, phaseⅢtrial[J]. Ann Oncol,2021,32(1):85-96.

[6] WuYL, Lu S, Cheng Y, et al. Nivolumab versus docetaxel in a predomi nantly chinese patient population with previously treated advanced NSCLC: CheckMate 078 randomized phaseⅢc linical trial[J].J Thorac Oncol,2019,14(5):867-875.

[7]Zhou CC, Huang DZ, Yu XM, et al. Results from RATIONALE 303:A global phase 3 study of tislelizumab (TIS) vs docetaxel (TAX) as second-or third-line therapy for patients with locally advanced or metastatic NSCLC[J]. Cancer Res, 2021, 81(13_suppl): Abstract nr CT039.

[8]Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2016, 387(10027): 1540-1550.

[9]Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated nonsmall-cell lung cancer (OAK): A phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial[J]. Lancet, 2017, 389(10066): 255-265.

[10]沈美頔,蔺红静,李峰.非小细胞肺癌基因突变与吸烟相关性的研究现状[J].现代肿瘤医学, 2020, 28(17):3.

[11]SUIDAN A M，ROISMAN L，ROZENBLUM A B，et al.Lung cancer in young patients：higher rate of driver mutations and brain involvement，but better survival[J].Journal of Global Oncology,2019,5:1-8.