进展&亮点丨徐双年教授：探索安全有效的HSCT新技术，为造福血液肿瘤患者砥砺前行

血液肿瘤又称为血液恶性肿瘤，仅使用一般的治疗方案如放化疗、靶向免疫等对其杀伤能力有限，探寻新兴有效的治疗手段迫在眉睫。近年来，造血干细胞移植（HSCT)开展的如火如荼[1]，如何在循证医学证据的基础上，探索更加安全有效的HSCT技术成为关键要点。为此，《医师报》特别邀请陆军军医大学第一附属医院血液病中心徐双年教授分享探索安全有效的造血干细胞移植新技术之路，为实现更优全程管理支招。

01

首要迈步

聚焦DSA与KIR配型选择供者

供者特异性抗体（DSA）是指受体接受器官/组织移植后体内产生的针对供者组织抗原的特异性抗体，主要分为人类白细胞抗原（HLA）抗体和非HLA抗体，其中，临床需特别关注的为抗供者HLA的DSA[2]。由徐双年教授带领的西南医院血液内科团队进行的一项最新的Meta分析纳入了17项符合条件的研究，涉及2169名主要接受单倍体相合SCT（haplo-SCT）或脐带血移植（UCBT）的患者，结果显示[3]，DSA阳性患者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的中性粒细胞植入（HR=2.20，95%CI：1.02-4.73，P=0.04）和总生存期（OS）（HR=3.19，95%CI：1.85-5.50，P<0.0001）显著低于DSA阴性患者，因此在移植前对所有患者进行筛查具有重要意义。在新版allo-HSCT供者选择中，应首要选择配型，其次进行DSA检测，徐教授团队的研究数据验证了DSA检测在供者选择中的重要作用。

除此之外，KIR受体（自然杀伤细胞表面的一类受体）在allo-HSCT中也发挥重要作用。KIR基因具有多态性，近年来研究显示，供者和受者间KIR基因的相互作用可影响亲缘单倍体HSCT[4]、同胞全相合HSCT[5]和HLA全相合无关供者（URD）的HSCT预后，因此，即使是全相合的供患者同样建议行KIR基因分型检测。然而目前对KIR研究模型较多，结论不一，探索KIR在治疗决策树的位置或将成为下一步HSCT研究的重点问题。

02

重要抉择

比较动员效果选择最优方案

自体造血干细胞移植（auto-HSCT）是难治型肿瘤如淋巴瘤或者骨髓瘤患者的重要治疗手段之一，有效的自体造血干细胞（HSC）动员及采集是成功进行auto-HSCT治疗的基础。然而，此类患者经过多次化疗后动员失败风险较高，需要进行方案优化。为此，徐教授带领团队进行了更加深入的探索：Meta分析结果显示，中剂量阿糖胞苷（ID-AraC）联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）标准剂量（MD：14.29，95% CI：9.99-18.53）显著改善多发性骨髓瘤（MM）的动员效果（图1），或可成为最优方案，G-CSF联合普乐沙福标准剂量（MD：3.62，95% CI：2.86-4.38）显著改善非霍奇金淋巴瘤（NHL）动员效果[6]，对临床动员剂选择具有指导意义。

图1 Meta分析比较6个方案在MM患者中的造血干细胞动员效果比较

03

关键环节

把握allo-HSCT清髓性预处理

对于高危、难治或复发性急性髓系白血病(AML)患者而言，allo-HSCT是关键治疗手段，通过预处理尽可能清除恶性细胞，抑制免疫细胞，使供者细胞可顺利植入。在接受同种allo-HSCT的成年AML患者中，完全缓解(CR)的最佳清髓性预处理(MAC)方案尚不清楚。徐教授团队分析比较不同MAC方案疗效[7]，研究发现基于噻替派的新MAC方案整合了白消安加氟达拉滨和噻替哌（Bu3/Flu/TT）与CR患者异基因移植后的预后改善显著相关，值得进一步研究。

04

前瞻防治

间充质干细胞（MSC）辅助HSCT促进植入

目前干细胞回输方式有全相合的PBSC，半相合的回输供者骨髓加PBSC、脐带血辅助以及MSC等。通常认为MSC有调节免疫、促进造血重建和组织修复的作用，然而，MSC在移植中的作用效果并不清楚，徐教授团队对此问题进行探索发现[8]，第三方脐带血来源的MSC共输注缩短中性粒细胞植入时间（RCTs：标准化平均差(SMD)=-1.20，p=0.04；nRCTs：SMD-0.54，p=0.04）和血小板植入时间（RCTs：SMD=-0.60，p=0.04；nRCTs：SMD=-0.70，p=0.01），降低急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生风险。

05

三药联合

未来或可成为激素抵抗移植物抗宿主病（GVHD）治疗优选

aGVHD在移植后百天内发生，常损害的器官包括皮肤、肝脏和胃肠道，按照靶器官的受累程度，可以分为Ⅰ-Ⅳ度，一线药物为甲基强的松龙（MP）。然而在临床上常面临着激素治疗失败（包括激素抵抗或激素依赖），徐教授团队研究发现，对于此类患者可采用MSC、CD25单抗及芦可替尼的三联方案，未来三药联用或可成会激素抵抗GVHD治疗的有效选择。

06

创建“四联移植”技术

实现快速植入，改善GVHD

为减轻患者痛苦，徐教授团队基于循证医学证据创建了“四联移植”技术[9]，即单倍同型骨髓（BM)和外周血干细胞（PBSCs），联合第三方无关联脐带血（UCB)和MSCs共输注，临床疗效显著，并降低GVHD发生率（图2）。

未来大样本的前瞻性试验将有助于进一步确定“四联干细胞输注的单倍型造血干细胞移植”的获益，目前徐教授团队正在设计一项前瞻性多中心单细胞试验，旨在探究其对血液恶性肿瘤和严重再生障碍性贫血患者的影响，前景广阔。

图2 aGVHD和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的发生率

07

徐双年教授总结

恶性肿瘤尤其是血液相关肿瘤逐年增发的时代，需时刻关注患者的需求，并以之为目标不断奋斗，临床应始终以循证医学为基础，探索安全有效的HSCT新技术之路，聚焦全程管理，不断开拓创新，多方面多角度提升患者生存获益，造福广大患者。

专家简介

陆军军医大学第一附属医院

徐双年教授

陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）血液病中心 主任

血液病学博士，副主任医师，大学优秀人才、博士生（后）导师

主要从事白血病、淋巴瘤和骨髓瘤难治/复发机制和个体化治疗研究；核辐射骨髓损伤的造血干细胞移植等综合救治研究

中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

中国抗癌协会血液病转化专委会委员

重庆市医学会血液学专委会副主任委员

重庆抗癌协会淋巴瘤专委会副主任委员兼秘书

重庆抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

主持国家自然科学基金、军队、省部级课题多项，在Blood，Leukemia等杂志发表SCI基础及临床研究论文30余篇; 参获重庆市科技进步一等奖1项, 中国医院协会科技进步一等奖1项，获校临床新技术新业务3项；获评国家自然科学基金委林岛项目、全军优秀硕士学位论文, 军队优秀人才岗位津贴。

参考文献

[1]陈晓,郭智,陈丽娜等.自体外周血造血干细胞动员采集的影响因素[J].中国组织工程研究,2021,25(19):2958-2962.

[2]Gladstone DE, Bettinotti MP. HLA donor-specific antibodies in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: challenges and opportunities[J]. Hematology American Society of Hematology Education Program 2017 Dec 8; 2017(1): 645-650.

[3]Huang Y, Luo C, Wu G, et al.Effects of donor-specific antibodies on engraftment and long-term survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation-A systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant. 2023 May;58(5):544-551.

[4]Michaelis S U, Mezger M, Bornhäuser M, et al. KIR haplotype B donors but not KIR-ligand mismatch result in a reduced incidence of relapse after haploidentical transplantation using reduced intensity conditioning and CD3/CD19-depleted grafts[J]. Annals of hematology, 2014, 93: 1579-1586.

[5]Impola U, Turpeinen H, Alakulppi N, et al. Donor haplotype B of NK KIR receptor reduces the relapse risk in HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation of AML patients[J]. Frontiers in immunology, 2014, 5: 405.

[6]Luo C, Wu G, Huang X, et al. Efficacy of hematopoietic stem cell mobilization regimens in patients with hematological malignancies: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):123.

[7]Luo C, Wu G, Huang X, et al. Myeloablative conditioning regimens in adult patients with acute myeloid leukemia undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in complete remission: a systematic review and network meta-analysis[J]. Bone Marrow Transplantation, 2023, 58(2): 175-185.

[8]Li T, Luo C, Zhang J, et al.Efficacy and safety of mesenchymal stem cells co-infusion in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review and meta-analysis. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):246. Published 2021 Apr 20.

[9]Luo C, Li X, Yan B, et al. Quadruple stem cells transplantation of haploidentical bone marrow and PBSCs supporting by third-party umbilical cord blood and MSCs achieved excellent outcomes. Ann Hematol. 2023;102(11):3285-3287.