对话先锋丨以毒攻毒——溶瘤病毒在乳腺癌治疗领域的应用

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，具有增殖快、耐药性高和易发生转移等特点，发病率和死亡率逐年升高，严重威胁女性生命健康[1]。手术、放化疗和内分泌治疗是乳腺癌的主要治疗手段，尽管现有治疗手段对乳腺癌的治疗效果已有较大改善，但仍存在一定的局限性[2]，因此需要探索新的治疗方式。随着基因工程的高速发展和精准医疗理念的提出，免疫治疗成为肿瘤治疗的研究热点[3]，其中能在肿瘤细胞内大量复制并最终杀死肿瘤的溶瘤病毒（OVs）成为肿瘤治疗中最有潜力和应用前景的治疗手段之一[4]。此次，《医师报》特别邀请浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科代志军主任讲述OVs在乳腺癌治疗领域的现状及未来前景。

OVs在治疗乳腺癌领域研究现状如何？

OVs有哪些潜在优势？

OVs在治疗乳腺癌方面已经成为一个备受关注的热点领域，且早在十年前就已经出现相关讨论。不过，在十多年前，OVs毒性较大，不能耐受，现如今经过基因工程改造后变得高效，低毒。

近年来，在黑色素瘤、胶质瘤、消化道肿瘤应用中的研究较多，乳腺癌领域相对来说研究较少。乳腺癌临床领域的第一篇文章于今年2月发表在Nature Medicine杂志上，应用2015年FDA批准上市的TVEC病毒联合新辅助化疗治疗乳腺癌。与免疫治疗相比，OVs能够选择性地感染和破坏癌细胞，从而在直接杀伤肿瘤细胞的同时减少对正常细胞的损害。同时，OVs感染肿瘤细胞时，会释放病毒颗粒和细胞内容物，进而引起免疫系统的激活。这种免疫激活可能导致体内对肿瘤抗原的免疫反应，从而促进持久的抗肿瘤免疫。此外，OVs还可以重塑肿瘤免疫微环境，进一步强化抗肿瘤免疫应答。

OVs作为一种肿瘤治疗策略在乳腺癌研究中表现出巨大的潜力，其与免疫治疗相结合可能为未来肿瘤治疗带来更为有效和创新的方案。然而，仍需进行更深入的研究和临床试验以全面了解其疗效和安全性。

OVs目前获批上市的药物很少，是什么阻碍了Ovs走向临床？

影响OVs走向临床的原因主要是毒性作用。Ovs在临床研究中虽然取得了较好的效果，但也有部分患者无法耐受。为了降低毒性反应，研究者进行了很多尝试。现在基因工程改造的病毒毒性更低，可以耐受，且可高效复制，并且通过一些方法在病毒内加入一些因子，可增强抗肿瘤活性、免疫活性。此外，OVs目前的用药方式主要是局部给药，并不能静脉给药。静脉给药可以发挥其主动巡靶作用，直接杀伤肿瘤细胞。局部治疗的缺点在于骨转移、脑转移等情况无法局部注射治疗，限制了OVs的使用。目前，大量研究正在探索解决方法，如应用阳离子脂质体将病毒包裹在内，减少副反应后尝试是否可以应用于静脉注射全身治疗。同样，也有部分研究正在进一步探索OVs新的递送方式，还要期待进一步结果。

近期您和您的团队发表了VG161联合紫杉醇治疗乳腺癌的相关研究，VG161与以往OVs药物有何不同？

课题组应用的OVs与FDA批准上市的TVEC病毒有所不同，TVEC病毒是一个单纯的OVs，我们的OVsVG161携带了4种免疫刺激因子：白细胞介素IL-12、IL-15及其受体α亚基IL15RA，以及可扰乱免疫细胞程序性死亡受体PD-1及其配体PD-L1之间相互作用的肽融合蛋白。改造后可以增加病毒免疫活性，同时达到病毒治疗、免疫治疗的协同刺激作用。我们通过体内可视化乳腺癌肿瘤模型构建及体外联合用药验证，发现VG161联合紫杉醇能够通过诱导肿瘤免疫微环境改变，从而抑制乳腺癌原发灶增殖并且减少肺转移[5]。此外，我们也在探索OVs与其他治疗联合应用的效果，如与靶向治疗、免疫治疗、放疗等联合治疗。

FDA基于VG161在国内肝癌方面的研究，授予了孤儿药资格，用于治疗肝内胆管癌，在VG161治疗乳腺癌方面，您未来有哪些想要探索的方向？

VG161用于治疗肝癌，肝内胆管癌，胰腺癌、消化道肿瘤、广泛的实体瘤的研究目前均在开展，我们在乳腺癌模型上也取得了令人振奋的实验结果，它的远隔效应非常好，转移灶明显缩小，相信以后能够快速推向临床。同时，我们也在申请针对乳腺癌新辅助治疗的临床研究，目前正在过伦理审查。

OVs对乳腺癌多线耐药的患者是否会有获益？

我们在临床研究中选择的大多数是经过多线治疗的患者，与您提到的多药耐药患者是基本吻合的。对于这些患者，OVs治疗同样可以刺激免疫反应。由于直接在瘤周和瘤内注射打破了药物屏障，直接识别肿瘤细胞，然后在肿瘤内扩增，同时激发免疫系统性抗肿瘤免疫反应抑制远隔肿瘤生长。

从您自身的角度出发谈谈青年医生应如何成长为医学科学家？

临床科学家与其他科学家不同之处就是一定要关注临床。临床医生要进行科研，就不能脱离临床。临床科学家进行临床研究可以发挥其临床优势，每一个患者都是非常宝贵的经验。在临床工作中，要带着探索精神，善于发现临床问题，进一步开展研究，解决临床问题，这样才能更好地推动医学发展，为患者提供更好的治疗方法。

青年医生在工作之余，要善于利用碎片化时间通过多种途径进行学习，提高自身能力，沉得下心，耐得住寂寞。同时在青年医生发展过程中，学科带头人也需要积极发挥作用，调动青年医生积极性，最大限度发挥他们的特长，带给他们一定的资源，并及时指明方向。

青年医师现身说法：代志军主任团队的青年医师易铭博士谈谈青年医生的科研工作心得。

对于青年医师而言，临床工作的繁忙和科研任务的紧迫性常常让时间分配成为一个难题。在这个紧张的工作环境中，需要找到合适的平衡，既提供优质的医疗服务，又有足够的时间投入科研。此外，代志军教授在对我们平时的科研指导时，非常注重学科交叉。以我们的溶瘤病毒相关的研究为例，在这个项目中涉及到了生物工程，药学，肿瘤免疫学等多个学科，如何高效的组织具有不同专业背景的课题组成员进行转化医学研究，是一个具有挑战性问题。我们青年医生应该培养与其他领域专家合作的能力，促进不同学科之间的交流与合作，从而为医学科学研究注入更多创新的思维和方法。

代志军主任总结

OVs特异性感染肿瘤细胞并诱导免疫应答发挥抗肿瘤的特性，使其成为乳腺癌免疫治疗的一种新型治疗方法。目前，OVs主要以瘤内注射为主，静脉注射存在宿主免疫系统清除病毒、非靶向性感染、静脉毒性等问题。大多数OVs疗法仍处于前期研究阶段，与真正意义上的临床应用仍有较大的距离。如何保证OVs的有效性，提高安全性，优化给药途径是目前研究的主要任务，期待OVs疗法早日突破乳腺癌治疗难题，实现个体化、精准化免疫治疗。

代志军教授简历

浙江大学医学院附属第一医院

代志军主任

主任医师，博士生导师，浙江大学临床名师，浙江省卫生高层次人才。

担任中华预防医学会循证医学分会方法学组副组长

中国抗癌协会整合肿瘤专委会委员

中国医促会循证医学专委会常委

浙江省数理医学会循证医学专委会主任委员

大数据专委会副主委

浙江省抗癌协会乳腺癌专委会常委以及多个学会常委或委员

Cancer Med、J Clinical Med、World J Gastroenterol等SCI期刊编委

入选2022年度全球前2%顶尖科学家“年度影响力排行榜”，2020年全国乳腺癌专家学术影响力百强排名中排名16，在国际知名期刊发表SCI收录论文120余篇，影响因子>500，累计被引用>6000次。主持国家自然科学基金3项及省市课题10余项。获国家发明专利授权5项。荣获省级青年科技奖、青年科技标兵等殊荣。获省科学技术奖4项。

擅长：乳腺癌个体化治疗，肿瘤流行病学

易铭教授简历

浙江大学医学院附属第一医院

易铭住院医师

浙江大学医学院临床博士后

入选2022年度全球前2%顶尖科学家“年度影响力排行榜”

在J Hematol Oncol、J Immunother Cancer、Cancer Immunol Immunother、Mol Cancer等国际权威杂志上发表SCI论文30余篇

主持中国博士后科学基金2项

获国家发明专利授权1项。获省部级科学技术奖1项，市厅级级科学技术奖1项。

主要从事肿瘤免疫治疗、乳腺肿瘤生物学、双特异性抗体的开发及临床转化研究。

参考文献（向上滑动查看）：

[1] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020[J]. CA Cancer J Clin, 2020, 70(1): 7-30.

[2] Waks AG, Winer EP . Breast cancer treatment: a review[J]. JAMA, 2019, 321(3): 288-300.

[3] 杨云松, 江一舟, 胡欣, 等. 乳腺肿瘤微环境靶向治疗的研究进展 [J].中国癌症杂志, 2019, 29(12): 977-984.

[4] Bryan SMO, Mathis JM. Oncolytic virotherapy for breast cancer treatment[J]. Current Gene Therapy, 2018, 18(14):192-205

[5] Deng X, Shen Y, Yi M, Zhang C, Zhao B, Zhong G, WeiyangLou, Xue D, Leng Q, Ding J, Zhao R, Jia W, Dong C, Dai Z. Combination of novel oncolytic herpesvirus with paclitaxel as an efficient strategy for breast cancer therapy. J Med Virol. 2023 May;95(5):e28768.