对话先锋丨李华教授：精准分型、免疫治疗，共筑子宫内膜癌诊疗新模式

子宫内膜癌（EC）属于女性生殖系统最常见的三大恶性肿瘤之一，在中国的发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第二位[1]，近年来发病率呈逐年升高趋势。传统治疗早期多先行手术，术后根据高危因素选择辅助治疗；晚期多采用手术、放射、药物等综合治疗。自2013年EC分子分型提出后，对于该疾病的研究又出现了许多新拓展。《医师报》特别邀请北京朝阳医院李华教授为大家分享EC的治疗现状及未来研究方向。

明确EC分子分型，实行临床规范化治疗方案

传统组织病理学分型将EC按其对雌激素的依赖性划分为Ⅰ型和Ⅱ型，随着临床实践与技术的发展，此种简单的二分法难以准确评估患者预后，具有一定的治疗局限性。2013年，癌症基因组图谱对EC进行研究后，根据不同突变谱将EC分为POLE突变型、微卫星不稳定高突变型（MSI-H）/错配修复缺陷型（dMMR）、低拷贝数型（CN-L）和高拷贝数型（CN-H）4种[2]。但由于该种分型方法对样本要求较高且测序费用昂贵，临床应用有限。在此基础上，联合免疫组化的改良式分型应运而出：ProMisE和TransPORTEC分子分型，两者样本要求较低，价格相对低廉[3]。目前临床上应用这两种分型指导不同类型EC用药，辅助预测患者的预后。

EC是MSI-H/dMMR比例最高的肿瘤类型，新诊断的EC中MSI-H/dMMR比例为30%，复发EC中的比例为13%~30%[4]。MSI-H/dMMR肿瘤具有活跃的免疫微环境，因此近年来免疫相关药物治疗EC的研究逐渐增多，显著延长了晚期EC患者的生存期。2023美国妇科肿瘤学会年会发布了NRG-GY018的无进展生存期（PFS）结果，该研究是一项双盲、安慰剂对照、随机、III期研究。共纳入819例患者，其中大约有70%的患者为错配修复功能正常（pMMR），另外约30%为dMMR。患者按1:1比例随机接受帕博利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗。具体方案为每3周使用一次帕博利珠单抗+化疗，对照组使用安慰剂+化疗，共6个周期。随后每6周一次的帕博利珠单抗（或安慰剂）单药治疗，最高14个周期。12个月时，dMMR队列帕博利珠单抗组的PFS%为74%，安慰剂组为38%；pMMR队列随访中位数7.9个月，帕博利珠单抗组的中位PFS为13.1个月，安慰剂组为8.7个月(图1)[5]。

图1 帕博利珠单抗组与安慰剂组PFS率对比

免疫治疗推陈出新，打造EC治疗新格局

复发、晚期及特殊类型的EC预后不佳，一旦复发，有效治疗手段极少，预后极差，因此寻求新的治疗手段，推迟复发时间，提高患者的无进展生存期（PFS）是临床亟待解决的问题。

今年的ESMO公布了两项晚期EC治疗研究进展。第一项为DUO-E研究，此为一项三臂、随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心III期临床试验，结果显示在新诊断的晚期或复发EC患者中，与标准化疗方案相比，先使用度伐利尤单抗联合化疗，在停止化疗后使用度伐利尤单抗+奥拉帕利或单药度伐利尤单抗作为维持治疗，可显著改善PFS。度伐利尤单抗在dMMR亚组的PFS获益最大；在度伐利尤单抗中加入奥拉帕利可增强pMMR亚组的PFS获益。（图2）[6]。第二项为GINECO-UTOLA研究，此为一项随机、双盲、多中心IIb期试验，结果显示奥拉帕利维持治疗可延长阳性晚期/转移性EC患者的PFS[7]。这两项研究或可成为临床治疗新诊断晚期或复发EC的新策略，免疫疗法与PARP抑制剂相结合可为患者带来显著临床改善的潜力，改善患者预后。

图2 dMMR和pMMR人群的PFS数据

辅助生殖技术，保留年轻患者的生育功能

EC通常出现在绝经后的女性当中，而近年来绝经前罹患EC的女性患者数量逐渐上升。随着我国女性生育年龄的推迟及三胎政策的开放，越来越多的患者在确诊EC时有保留生育功能的需求。我们鼓励保守治疗的EC患者在达到病理缓解后及时主动地进行辅助生殖助孕，以达到生育目的。目前对于需要保留生育功能的EC患者多给予口服大剂量高效孕激素治疗，然而大剂量激素存在全身副作用，例如乳房疼痛、不规则阴道出血、情绪改变、体重增加等，因此临床亟待探寻新型高效低毒的治疗手段。

目前，北京朝阳医院正在对早期EC和非典型性子宫内膜增生患者保留生育功能进行前瞻性临床探究，比较大剂量口服孕激素与左炔诺孕酮宫内缓释节育系统的治疗疗效，当前该研究正逐步推进多中心临床试验，若两者的疗效相当，后者无需每日口服药物，且植入子宫后可仅在子宫局部组织中维持较高浓度，从而显著降低全身不良反应，便于临床使用，将会成为保留生育功能的EC患者的新治疗选择。

李华教授总结

为年轻的EC患者保留成为母亲的机会，为年老的EC患者减轻疾病带来的痛苦，临床不仅需对疾病进行多角度的分析，更需对患者进行多方位的救治。当前攻克EC的道路仍然漫长，临床医生任重道远，应精耕深研，在前人的基础上不断改革创新，寻求更多更广的治疗方向，造福更多EC患者。

专家简介

李华 教授

首都医科大学附属北京朝阳医院

妇产科主任、教授、主任医师、博士生导师

擅长妇科妇科微创手术、肿瘤疑难手术、妇科肿瘤的综合治疗

北京市科技新星

北京市妇幼专家智库成员

北京鼎医公益基金会精准医疗专家委员会 主任委员

抗癌协会妇科肿瘤专业委员会 委员

医学参考报妇产科学专刊第四届编辑委员会 常务编委

CSCCP 委员

国家自然基金初审评审专家

国家药品监督管理局医疗器械技术评审中心外聘专家

中华医学会医疗鉴定专家库成员

北京市科学技术奖三等奖（第一完成人）

教育部自然科学奖二等奖（第三完成人）

首都十大杰出青年医生提名奖

以通讯作者或第一作者已在国内外专业杂志发表学术论文40余篇

主持国家自然科学基金等10余项省部级课题

参考文献：（滑动查看）

[1]中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.子宫内膜癌诊断与治疗指南（2021年版）[J].中国癌症杂志,2021,31(06):501-512.

[2]Kandoth C，Schultz N，Cherniack AD，et al.Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma［J］．Nature，2013，497( 7447) : 67－73．

[3]田书凝,张雯晴,张慧林.子宫内膜癌分子分型及临床应用的研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2023,28(04):371-376.

[4]Cancer Genome Atlas Research Network; Kandoth C, Schultz N, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma[J]. Nature. 2013 May 2，497(7447):67-73.

[5]Eskander RN, Sill MW, Beffa L,et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 8，388(23):2159-2170.

[6]S.N. Westin, K.N. Moore, H.S. Chon, et al. Durvalumab (durva) plus carboplatin/paclitaxel (CP) followed by maintenance (mtx) durva ± olaparib (ola) as a first-line (1L) treatment for newly diagnosed advanced or recurrent endometrial cancer (EC): Results from the phase III DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 trial[J]. 2023 ESMO. Abstract LBA41.

[7]F. Joly Lobbedez1, A. Leary2, I.L. Ray-Coquard, et al. Olaparib vs placebo as maintenance therapy after platinumbased chemotherapy in advanced/metastatic endometrial cancer patients: The GINECO randomized phase IIb UTOLA trial[J]. 2023 ESMO. Abstract LBA 42.