以例说“法” | 张楠教授：三阴性乳腺癌治疗新药带来突破，未来可期

乳腺癌在女性中发病率和死亡率位居全球前列，目前的治疗手段主要包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗等。其中三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）恶性程度高，既往以化疗为主要治疗手段，预后较差。目前发现了多种新型的药物靶点，“精准治疗”“分类而治”正在改变TNBC的临床实践，新的治疗领域的发展为突破TNBC治疗难点带来了希望。本期《医师报》邀请济南市中心医院乳腺疾病诊疗中心张楠教授、刘帅教授结合一例乳腺癌病例，探讨乳腺癌诊疗过程中的重要性。

刘帅教授：患者诊疗病例一则

患者，女，39岁，ECOG评分：0分，既往体健。以“右乳肿块半年余”主诉于2022-02-13入院。既往史、个人史、家族史无特殊。

查体：右乳外上象限可触及一5×8cm肿块，质硬，边界不清，活动度差。

图1.新辅助治疗前

辅助检查：乳腺超声：右侧乳腺外上象限可见8.8×2.1×4.9cm低回声，右侧乳腺肿物，BI-RADS 5类（图1）。肿物穿刺活检病理：乳腺浸润性癌，非特殊型，Ⅲ级。免疫组化结果：ER(-)、PR(-)、C-erbB-2(1+)、Ki-67阳性率85%。右侧腋窝淋巴结穿刺：淋巴组织内见癌成分。加做PD-L1检测（SP263）：肿瘤细胞（TC）为0，免疫细胞（IC）为0。gBRCA1/2基因检测未见致病性突变。颅脑磁共振、胸腹CT、骨扫描未见明显异常。

初步诊断：右侧乳腺浸润性癌cT3N1M0 ⅢA期（ER(-)、 PR(-)、C-erbB-2(1+)）

图2. 4周期新辅助化疗后

图3. 6周期新辅助化疗后

诊疗经过：

1．患者符合新辅助治疗指征，2022-03-02起予以患者TAC方案化疗，共6周期，4周期后乳腺彩超示肿块为2处癌灶（1.0×1.1×1.1cm、1.8×1.4×0.9cm），疗效评估PR（图2）。查体右乳外上象限未触及明显肿块，原肿块区域范围较前弥散，质地较前变软。6周期后乳腺彩超示2处癌灶（1.1×0.8cm、1.7×1.4×0.9cm），疗效评估PR（图3）。

患者于2022-07-21行右乳癌改良根治术。术后病理：新辅助治疗后，MP分级：3级，浸润性癌，查见多灶脉管内癌栓，未见神经侵犯。切缘阴性、腋窝淋巴结14/27。免疫组化：ER(-)，PR(-)，her2(0)，Ki-67阳性率70%。患者于2022-09-16开始行术后放疗，处方剂量50Gy/25次，结束后给予卡培他滨辅助治疗。

2． 2023-03-18发现右胸壁结节，行彩超检查示右胸壁肿物。遂行右胸壁肿物穿刺，病理：符合浸润性导管癌，III级，侵及横纹肌。免疫组化：C-erbB-2（0）、ER(-)、PR(-)。2023-04-04行右胸壁肿块扩大切除术+左乳肿块切除术，术后病理：结合病史及免疫组化，符合乳腺浸润性导管癌复发，查见大量脉管内癌栓。免疫组化:ER(-)、Her-2(0)、PR(-)、Ki-67阳性率80%。

图4.胸壁肿物切除术后20天

图5.优替德隆3周期化疗后

图6.戈沙妥珠单抗2周期治疗后

图7.戈沙妥珠单抗4周期治疗后

图8.戈沙妥珠单抗6周期治疗后

患者术后20天右胸壁皮肤出现大片暗红色及颗粒状隆起并伴疼痛（图4）。排除禁忌症，给予患者调整方案：贝伐珠单抗+优替德隆+顺铂，治疗3周期后发现左乳腺皮肤出现大片暗红色区域，触诊质韧，左乳头红肿增大（图5）。全身评估未见远处转移。评估病情进展，调整方案予以ADC药物戈沙妥珠单抗治疗。现已完成6周期（图6、7、8）。

张楠教授总结

三阴乳腺癌的新辅助化疗仍需优化

此病例首诊经临床影像学评估及穿刺病理证实为局部晚期TNBC，PD-L1表达阴性，gBRCA1/2基因检测未见致病性突变，临床分期为cT3N1M0 ⅢA期。应为新辅助治疗的必选对象，目的肿瘤降期以利于手术，同时也能获得体内药敏信息指导后续治疗。TNBC新辅助治疗方案仍以蒽环和紫杉类药物为主，但随着当前我们对TNBC认识的不断深入，新辅助治疗方案也在不断进行探索和优化，如铂类药物的加入，免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂的联合，均获得了较好效果。

CSCO BC指南对于拟行新辅助治疗的TNBC患者仍推荐含蒽环类药物和紫杉类药物的常规方案（TEC、EC-T）。铂类药物可作为TNBC患者新辅助治疗方案的新选择（TCb、EC-TCb），尤其存在BRCA1/2突变的情况，以增加肿瘤退缩的概率和pCR的可能性。NeoCART、BrighTNess等研究结果显示，含铂化疗方案虽提高了pCR率，但能否转化为生存获益尚不明确。另外，将卡铂与蒽环、紫杉方案联合使用显著增加了治疗相关毒性反应，故探索新的联合方案，在提高疗效的同时降低毒性反应，是当下仍需解决的问题。

依据KEYNOTE-522研究，TNBC患者行新辅助免疫治疗联合化疗有pCR率及EFS获益，基于此国内外诊疗指南也将化疗联合免疫检查点抑制剂作为TNBC新辅助治疗的推荐选择。但是免疫治疗目前仍存在诸多问题亟需解决：应用最佳时机和时间、联合何种化疗方案、受益人群、有效的生物学预测标志物、pCR率的改善是否能转化为患者的长期生存获益。今年ESMO会议中再次报告了KEYNOTE-522的长期随访更新数据，中位随访63.1个月新辅助帕博利珠单抗联合化疗结果显示，无论患者是否达到pCR，与单独新辅助化疗相比，EFS均得到改善（81.3% vs 72.3%；HR为0.63，95% CI：0.49～0.81），也可以看到无论患者的PD-L1表达和淋巴结状态，帕博利珠单抗对EFS的获益均一致。这也意味着目前获监管机构批准仅可用于肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥20）的限制未来有望改变。经过与患者的充分沟通，选择了TAC×6周期方案行新辅助化疗，疗效评估PR。予以改良根治术，术后病理未达病理学完全缓解（non pCR），根据CREATE-X研究结果，术后给予以卡培他滨。另外该患者符合放疗指征，同时给予患者胸壁及区域淋巴结照射。

晚期解救治疗化疗是基石

该患者术后3个月即卡培他滨治疗期间出现了胸壁复发，使得接下来的治疗转为晚期复发阶段的治疗。在TNBC中，对于既往蒽环类药物和紫杉类药物治疗均失败的患者，目前尚无标准化疗方案，可考虑换用其他单药或联合方案化疗。所有的临床研究都显示当前化疗的疗效较为有限，辅助阶段12个月之内复发转移的患者相较于12个月以上复发的患者，提示了化疗耐药的更大可能性。而抗血管生成治疗可另辟蹊径。相关试验证实对一线/二线治疗失败的晚期 TNBC 患者加用抗血管生成药物可改善其PFS，且安全性良好。该患者选择贝伐珠单抗联合优替德隆+顺铂化疗。

免疫治疗、ADC药物在三阴性乳腺癌领域均有重大突破

KEYNOTE-355研究提示化疗联合PD-1抑制剂在肿瘤表达PD-L1且合并阳性评分（CPS）≥10的患者中相比化疗可以显著提高PFS，但该患者PD-L1表达在原发灶及转移病灶多次检测均为阴性，因此该类患者更容易从其他机制的药物中获益，所以推荐选择具有特异性靶点的ADC药物。基于ASCENT研究结果，中位接受3线戈沙妥珠单抗组相比于化疗组显著提高了中位PFS(5.6 vs 1.7个月)与中位OS (12.1 vs 6.7个月)。针对(新)辅助治疗完成后12个月内复发且转移阶段仅接受过一线治疗的患者，戈沙妥珠单抗组与化疗组的中位PFS分别为5.7 vs 1.5个月，中位OS分别为10.9 vs 4.9个月。于是给予该患者戈沙妥珠单抗治疗，现已完成6周期，事实证明效果显著。治疗过程中患者主要发生的不良反应是乏力、纳差，骨髓抑制不明显，耐受性良好。

对于三阴性乳腺癌在一线治疗是否能够使用戈沙妥珠单抗，目前没有更多的循证医学证据。我们期待晚期一线治疗临床试验：ASCENT-03研究（SG对比 TPC用于 PD-L1 阴性mTNBC患者一线治疗）、ASCENT-04研究（SG联合帕博利珠单抗对比TPC联合帕博利珠单抗用于PD-L1阳性mTNBC患者一线治疗）的数据，能够让戈沙妥珠单抗在乳腺癌治疗过程中更广泛应用。

张楠教授总结

晚期三阴性乳腺癌的治疗过程中，目前精准的筛选靶点对于治疗尤为重要，对于那些PD-L1 CPS ≥ 10的人群优选免疫治疗联合化疗；而对于gBRCA基因有突变的患者，可选择PARP抑制剂。新型ADC药物如戈沙妥珠单抗、德曲妥珠单抗、Dato-DXd可以提供比传统化疗更宽的治疗窗口，或许会成为三阴性乳腺癌治疗的基石，让TNBC的治疗进入全新的阶段。

TNBC作为一种恶性程度高、易复发转移且预后差的乳腺癌亚型，如何将冷肿瘤转化为热肿瘤、增强已有的免疫应答、克服免疫治疗获得性耐药、识别患者不同的独特基因表型并制定个体化的治疗组合均是未来TNBC需要解决的问题。ADC类药物会导致细胞凋亡从而引起抗原释放，同时上调MHC1分子表达，也可以通过调节肿瘤微环境激活CD8+ T细胞，从而刺激免疫应答。通过联合ADC与免疫激活分子，如PD-1/PD-L1抑制剂，可发挥潜在协同作用，产生1+1>2的效果，使得靶免联合治疗成为新思路和未来方向。

专家简介

张楠 教授

主任医师

山东第一医科大学附属中心医院乳腺疾病诊疗中心副主任

山东大学肿瘤学博士

山东第一医科大学研究生导师

济南市专业技术拔尖人才

中国研究型医院学会乳腺专业委员会委员

山东省老年医学会乳腺综合治疗专业委员会副主任委员

山东省临床肿瘤学会乳腺专委会委员

山东省临床转化医学专业委员会委员

山东省医师协会肿瘤精准医疗分会委员

山东省医学会医学科研管理分会副主任委员

承担国家自然科学基金1项、省自然科学基金1项、省重点研发计划1项、济南市发展计划3项；以第一作者或通讯作者发表SCI收录论文30余篇

专家简介

刘帅 教授

主任医师 医学博士

美国圣路易斯大学访问学者

山东中医药学会乳腺病专业委员会 常务委员

山东省公共卫生与消毒感控学会甲状腺乳腺外科常务委员

山东省临床肿瘤学会青年理事会 委员