以例说“法”|从全病程治疗典范，解析三阴型乳腺癌患者高质量长生存“秘诀”
乳腺癌已超越肺癌成为全球患病率最高的恶性肿瘤，发展中国家乳腺癌患者的死亡率远远高于发达国家[1]。乳腺癌诊断前易早期发生远处转移，是导致不良预后的重要因素[2]。三阴型乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指在病理检查中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（Her2）均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌的10%-15%[3]。《医师报》特别邀请浙江省肿瘤医院陈道宝教授，竺美珍教授结合一例局部晚期乳腺癌病例，探讨TNBC的综合治疗的应对策略。
竺美珍教授：
一例局部晚期乳腺癌的治疗分享
患者女性，35岁，2021年9月28日因“发现右乳肿块半年余”入院，半年前患者无意间触及右乳鸡蛋大小无痛性肿块，不伴其他异常不适，未予重视。半年来肿块呈渐进性增大。婚育史：25岁结婚，育有1女，体健。其余病史及家族史等无特殊。
01、体格检查
双乳外观无异常。右乳外上近乳晕腺体内6×6cm大小肿块，质硬界欠清，活动度一般，右腋窝一2×2cm大小肿大淋巴结，质硬界清，可活动。左乳、左腋窝、双锁骨上未扪及明显异常。
02、辅助检查
B超：右乳上方及外侧不均质低回声团块，较大的范围约50×40×31 mm，形态不规则，边界不清，BI-RADS分类4c类，右侧腋窝可见数枚低回声结节，边界欠清；MRI：右乳大片异常信号影伴右侧腋窝淋巴结增大，恶性肿瘤可能，BI-RADS：4。
病理：（右乳肿块穿刺）乳腺浸润性癌（Ⅱ级）；免疫组化：ER（-）、PR（-）、Her2（BC）（2+）、Ki-67（+，50%）、AR（++ ~ +++，30%）、ToPoⅡ（少量+）、P53（少量+）、P63（少量弱+）、P120catenin（+，胞浆），FISH阴性，浸润性小叶癌可能；（右腋窝结节针吸）淋巴结转移性癌。
03、初步诊断
右乳恶性肿瘤cT3N1M0 ⅢA 三阴型
04、治疗
患者于2021年9月29日-2022年1月26日行剂量密集型ddEC×4-P×4方案新辅助化疗：注射用盐酸表柔比星100mg/m2+注射用环磷酰胺600mg/m2 2周一次；白蛋白紫杉醇260mg/m2 3周一次。化疗前2周给予GnRHa以保护生育功能；每周期化疗结束后24小时予以培非格司亭6 mg升白治疗支持[4]。
新辅助化疗结束后，RECIST疗效评估为部分缓解。患者无保乳意愿，要求全切+重建，于2022年2月16日行右乳癌改良根治术（保留乳头乳晕复合体）+扩张器植入乳房重建术（假体待放疗结束后6-12月再置换植入）。
05、术后病理
右乳癌新辅助化疗后：（右侧）乳腺外侧象限浸润性癌伴退变（结合免疫组化，考虑部分为浸润性小叶癌，部分为浸润性导管癌）；浸润或转移至（右腋窝）11/13个淋巴结。巨检瘤床大小约5.0×4.5×3.5cm，肿瘤治疗后弥散分布，巨检难以明确肿瘤范围。
免疫组化：ER（导管癌++，约90%；小叶癌：-）、PR（导管癌+++，约90%；小叶癌：-）、Ki-67（+，热点区约20%）、Her2（BC）（2+）、AR（++-+++，约90%）、E-cad（导管癌+；小叶癌-）、P120catenin（导管癌：膜+；小叶癌：浆+），FISH阴性；转移淋巴结： ER（-）、PR（-）、Her2（BC）（2+）-FISH阴性。
06、术后诊断
右乳恶性肿瘤ypT2N3M0 ⅢC（浸润性导管癌Luminal A；浸润性小叶癌 三阴型）
07、术后综合治疗方案
放疗；强化治疗：卡培他滨；内分泌治疗：OFS+AI；
放疗后6-12月行假体置换（已于2023-1-11完成:扩张器取出，假体植入）；
术后门诊随访，定期复查（目前病情稳定）
08、病例总结与思考
本例患者为育龄期女性，因“发现右乳肿块半年余”入院，辅助检查示患者局部肿瘤体积大，有淋巴结转移，远处转移风险高。实施剂量密集型新辅助化疗后，肿瘤负荷减少，疗效评估为部分缓解。术后病理显示原发肿瘤多灶残留，异质成分复杂，腋窝淋巴结多发转移，存在高复发转移的风险。术前新辅助化疗及卵巢功能保护，结合患者意愿选择手术方式：乳房全切+重建术式，术后行放疗、强化治疗，通过实施全病程管理，制定综合治疗策略，提高患者的远期生存及生活质量。
陈道宝教授点评病例
一、乳腺癌易全身转移致不良预后，综合治疗延长患者生存
近年来对乳腺癌生物学行为的深入研究证实，乳腺癌自发病开始即是一种全身性倾向疾病。乳腺癌易早期发生远处转移，需要全身与局部治疗联合的综合治疗，以达到肿瘤的全面控制和消亡。乳腺癌综合治疗需评估肿瘤的大小、分期、分子类型等，考虑肿瘤异质性，结合患者意愿，实施个性化精准治疗策略以达到良好疗效。
该例患者初诊时肿瘤大并伴有明显淋巴结转移，远处转移风险高达50%-80%。因此，优先考虑进行全身治疗，以控制消灭可能存在的临床检测无法识别的亚临床转移病灶，从而提高治疗效果和生存率。
化疗前药物去势保护卵巢功能，提高患者生活质量及生存获益
TNBC主要的治疗手段是化疗，其易引发卵巢功能损害，影响生育功能及患者远期生活质量。因此对于育龄期女性，结合患者意愿，应考虑卵巢功能保护。药物去势使卵巢处于休眠状态，降低细胞增殖能力，减轻化疗药物毒性损伤，从而保护生育功能。有研究表明，化疗联合药物去势不仅能有效防止乳腺癌患者的卵巢功能早衰，患者的总生存率（OS）与无病生存率（DFS）也较单纯化疗有所提升[5]。化疗前的生育保护不仅可以提升患者生活质量，也有助于提高疗效。
术前新辅助治疗缩小肿瘤范围，帮助探索肿瘤异质性及耐药性
新辅助治疗是指原发病灶治疗以前（术前）开展的全身治疗，包括新辅助化疗、新辅助靶向治疗、新辅助内分泌治疗以及新辅助免疫治疗等。
新辅助治疗与传统术后的辅助治疗相比，有两大优势：1）新辅助治疗可以降低病期，缩小局部肿瘤范围，减少手术过程中的医源性播散风险；提高保乳率，改善美容效果。2）新辅助治疗能帮助医务人员在术前提前判断肿瘤异质性及化疗敏感性，评估药物疗效，及时调整治疗方案及术后强化治疗决策等，以提升乳腺癌预后。
规范的前提下制定个性化治疗决策，实施全病程精准治疗
患者和疾病表现多样，乳腺癌治疗需个体化和精准。治疗前，制定个性化方案，分析肿瘤分期和类型，并了解患者是否意愿保乳或卵巢功能保护，或参加更佳获益的临床研究等；治疗中，持续监测指标，根据耐受性调整药物剂量，根据疗效调整方案；治疗后，评估疗效，并制定辅助治疗策略，包括可能的辅助强化治疗，提供健康宣教、随访计划。
联合新辅助免疫治疗可提升TNBC患者的生存获益；Her2低表达患者可选用抗体偶联曲妥珠单抗进行精准靶向治疗
该患者新辅助治疗效果明显，但术后病理提示，淋巴结转移的情况依然严重，提示新辅助治疗强度还有提升空间。因此，可在新辅助化疗阶段考虑联合新辅助免疫治疗。据KEYNOTE-522临床试验表明，联合新辅助帕博利珠单抗+化疗，相较于单纯化疗，能显著提升TNBC患者的无事件生存率（EFS）[6]。然而，临床实践中需考虑帕博利珠单抗的价格比较昂贵且要自费，中国患者常需要面对系统治疗过程中的一道经济坎。
免疫组化结果显示，该患者的Her2表达水平较低，与不表达的情况不同。传统的靶向治疗主要针对Her2高表达，对Her2低表达治疗效果有限。近年来，靶向性更强的抗体偶联药物（ADC）如DS8201问世，DS8201通过将靶向Her2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶1抑制剂（exatecan）衍生物偶联，实现靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，减少细胞毒制剂的全身暴露，使低表达目标分子的患者也能从中受益。
DS8201在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中对Her2低表达和Her2阳性转移性乳腺癌显示了良好的抗肿瘤活性[7]。考虑到该患者术后病理提示淋巴结转移情况复杂，存在远期转移复发的高度风险，若未来Her2低表达乳腺癌成分出现远处转移或复发，可优先考虑使用DS8201等ADC药物作为治疗选择。
TNBC异质性极高，基于分型的精准治疗有待深入研究。
TNBC是一组异质性极高的疾病，目前研究的热点是探索新的靶点，探索TNBC的分型标准，根据分型进行精准治疗。复旦大学研究团队提出了“复旦分型”，该分型基于不同基因特征和四个临床常用免疫组化标志物（雄激素受体、CD8、FOXC1、DCLK1），将TNBC分为四个不同的亚型：免疫调节型(IM)、腔面雄激素受体型(LAR)、基底样免疫抑制型(BLIS)和间质型(MES)。
最近，FUTURE-SUPER临床试验证实基于“复旦分型”标准进行治疗，相较于对照组，患者中位无进展生存时间（PFS）显著延长[8]。以后TNBC基于不同分型给予精准治疗，提高患者生存获益将成为可能。
总结
本病例是一例TNBC综合治疗的经典病例，患者从初诊局部晚期乳腺癌（伴腋窝淋巴结转移）开始，制定个性化治疗策略，实施全病程管理，经过生育功能保护、新辅助化疗、手术治疗、术后放疗、强化治疗等多种综合治疗方法，提升患者的生存获益及远期生活质量。
乳腺癌的治疗仍然需要从“治未病”开始，以防为主，提高全民健康意识。通过筛查早期发现乳腺癌是降低乳腺癌死亡率的重要途径，重视首诊首治，提高基层医院的诊治水平，争取肿瘤的早发现、早诊断、早治疗，最终提高肿瘤患者生存率。
专家简介
乳腺外科主任医师、三级医师
特需病房主任
历任浙江省肿瘤医院门诊部、体检中心、医务科副科长，台州院区副院长、外联部主任
中国医药教育协会乳腺疾病专委会浙江分会副主任委员
浙江省肿瘤微创外科联盟乳腺专委会副主任委员
浙江省医师协会乳腺癌专委会乳房重建学组副组长
浙江省抗癌协会老年肿瘤专委会常委
曾获中国医师协会主办首届乳腺癌手术视频大赛全国总决赛第一名。
于浙江省肿瘤医院从事肿瘤外科25年余，擅于常见肿瘤的诊治，特别擅长于乳腺肿瘤的综合诊治，包括乳腺癌早期诊断如乳房小结节或钙化灶的定位活检；乳腺癌保乳、改良、传统根治术；擅长于乳腺癌术后乳房整形、重建（自体带蒂或游离皮瓣、假体、联合等）；以及前哨淋巴结包括内乳前哨淋巴结显像、活检；内乳淋巴结链清扫；腔镜辅助下乳腺手术治疗；乳腺微创旋切术；局部晚期乳腺癌的根治性切除及修复等，并对乳腺癌新辅助及辅助化疗、内分泌治疗、生物治疗、免疫治疗具有较高的造诣，善于将国际先进的诊治理念与临床实际有机结合，将乳腺癌根治性手术与美学、微创有机结合，将规范化治疗与个体化治疗有机结合，具有丰富的理论和临床实践经验。拥有多项外科新技术及国家发明专利，主持省自然科学基金项目1项、省卫计委课题2项、省中医药管理局课题1项，发表论文40余篇。
主要研究方向：外科为主的乳腺癌综合治疗、乳房成形再造、微创治疗。
专家简介
浙江大学肿瘤学博士
浙江省肿瘤外科微创联盟乳腺专委会委员
2020年浙江省医师协会中青年医师乳腺癌手术视频大赛一等奖，全国二等奖
主持厅局级课题2项，参与省级课题1项，以第一作者发表SCI及核心期刊多篇
参考文献：
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2.Park M, Kim D, Ko S, et al. Breast Cancer Metastasis：Mechanisms and Therapeutic Implications[J]. Int J Mol Sci. 2022,23(12)：6806.
3.Won KA, Spruck C. Triple‑negative breast cancer therapy：Current and future perspectives (Review). Int J Oncol. 2020；57(6)：1245-1261.
4.Becker PS, Griffiths EA, Alwan LM, et al. NCCN Guidelines Insights：Hematopoietic Growth Factors, Version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2020；18(1)：12-22.
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8.Shao Zhimin, Lei Fan, Ma Linxiaoxi, et al. FUTURE-SUPER：A randomized, subtyping-based umbrella phase II trial for first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer[R]. 2023 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16；abstr 3011).
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