大咖评新锐| 孙亚红教授：“多学科、个体化全程管理”晚期右半结肠癌患者综合治疗策略

2023年全国癌症报告显示结直肠癌在我国恶性肿瘤中发病率居第2位，死亡率居第4位[1]，据数据统计，83%的患者确诊时已为中、晚期，44%的患者已经出现远处转移[2]。随着发病率的攀升，结直肠癌诊疗也越来越规范，MDT模式及诊疗个体化也成为该领域热点。本期《医师报》邀请山东省立第三医院肿瘤中心主任孙亚红教授、主治医师刘肃静教授结合一例晚期右半结肠癌病例，探讨多学科规范化及诊疗个体化在晚期结肠癌诊疗过程中的重要性。

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刘肃静教授：右半结肠肝、肺转移病例分享

患者，女，60岁，因查体时行CT提示盲肠占位性病变于2021-4-24就诊。既往2型糖尿病3年余，口服二甲双胍，血糖控制可，高脂血症3年余，口服阿托伐他汀控制血脂。无吸烟饮酒史。否认家族中有类似疾病及遗传倾向的疾病。

辅助检查：2021-04-27 MRI：升结肠占位性病变及周围淋巴结肿大，考虑结肠癌区域淋巴结转移；肝实质内多发占位性病变，符合肝转移瘤MRI表现。2021-04-28 胸部CT：双肺多发小结节影，建议治疗后随诊。2021-05-04肠镜（右侧结肠活检）病理：腺癌，免疫组化：广CK(+)、CK20(+)、MSH2(+)、PMS2（+）、MLH1（+）、SMA（平滑肌+）、Desmin（平滑肌+）、HER-2(0)、Ki-67(约50-60%+)。2021-05-17基因检测：KRASExon-2:G12C、G12R、G12V、G12A、G13C突变，HER-2基因无扩增。

图1 初诊影像学（2021-04-27）

初步诊断：右半结肠腺癌肝转移（cT3N2M1a IV期 KRAS突变、MSS型）、肺转移？

诊疗经过：

1.第一次MDT：影像明确肝转移灶2个均位于肝右叶，属潜在可切除，肺转移不确定，肿瘤科、胃肠外科及肝胆外科均建议先行转化治疗后再次评估有无手术机会。遂于2021-05-05开始FOLFOXIRI化疗8周期（并于第2-6周期加入贝伐珠单抗治疗）。2021-08-18再次组织MDT：肿瘤内、胃肠外、肝胆外及影像科共同评估后，原发灶及肝转移灶明显缩小，双肺结节影无明显变化，于2012-08-19全麻下行腹腔镜辅助右半结肠癌根治术+肝转移瘤切除术+肠黏连松解术。术后病理：（右半结肠）粘液腺癌，呈2级化疗后反应（NCCN指南标准），侵出浆膜，肠管周围淋巴结5/19转移；（肝右叶肿物1）肝组织内查见一纤维化结节，未查见确切异型细胞；（肝右叶肿物2）肝组织内查见一纤维化结节，其中查见少量腺癌细胞。于2021-9-25开始行FOLFOXIRI化疗4周期。复查未见明显异常，因出现IV骨髓抑制及FN于2021-12-23改行mXELIRI 2周期，后定期复查。

2.2022-04-25复查CT提示：双肺结节灶增大、双肺转移。二线行奥沙利铂+雷替曲塞+呋喹替尼治疗6周期，每2周期复查均提示肺病灶缩小，后口服呋喹替尼维持至2023-01-30。

3.2023-01-30行CT提示：双肺转移灶转移灶均有增大。2023-02-01行CT引导下右肺肿物微波消融术、2023-02-07行CT引导下左肺肿物氩氦刀冷冻消融术。2023-02-14开始三线给予曲氟尿苷替匹嘧啶化疗5周期。

4.2023-08-15提示肺内部分病灶较前进展，给与左肺内进展病灶行CT引导下左肺肿物微波消融术，并行贝伐珠单抗联合曲氟尿苷替匹嘧啶治疗至今。

图2 最近一次复查影像（2023-8-14）

图3 肺转移行局部消融治疗影像（2023-08-15）

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孙亚红教授点评

遵循循证医学证据，标准化诊疗方案是基础

此例右半结肠癌患者初诊时已为晚期，经我院第一次MDT讨论定为潜在可切除病人，治疗目标为达到NED状态，治疗策略为转化治疗+右半结肠癌切除术+同期或分期切除肝转移灶（同期或分期我们需要根据患者化疗后身体综合素质评估）+术后辅助化疗，同时结直肠癌全程管理的理念贯穿整个治疗过程。

目前，对于最初无法切除的结直肠癌肝转移患者来说，临床的难点在于对可切除性的标准没有达成共识，对潜在可切除患者的最佳诱导方案也没有达成共识。2023年ESMO大会中，一项荷兰的前瞻性III期CAIRO5研究[3]，比较了目前结直肠癌中最活跃的治疗方案，首先由影像专家和肝胆外科专家组成的肝转移小组判断肝转移是否可切除，然后将患者分为两组：RAS或BRAF突变肿瘤和/或右侧原发肿瘤患者随机接受双联化疗（FOLFOX或FOLFIRI加贝伐珠单抗）或三联化疗（FOLFOXIRI加贝伐珠单抗）、RAS和BRAF野生型以及左侧原发肿瘤患者随机接受FOLFOX或FOLFIRI加贝伐珠单抗或FOLFOX或FOLFIRI加帕尼单抗（图1）。该研究的主要终点是无进展生存期。结果发现在RAS或BRAF突变肿瘤和/或右侧原发肿瘤患者中，三联化疗联合贝发珠单抗的研究主要终点无进展生存期有显著获益，此外，三联化疗加贝伐珠单抗的完全局部治疗（R0/R1+/-消融）率更高（图2），但对中位生存期没有益处（图3）。该例患者为右半且kras突变，最初采用的是FOLFOXIRI加贝伐珠单抗方案，取得了一定的疗效。

图4 CAIRO5研究试验设计

图5 三联化疗联合贝伐珠单抗组PFS和完全局部治疗（R0/R1+/-消融）率更高

图6 三联化疗联合贝伐珠单抗组比对照组的中位生存期无差异

目前转移性结直肠癌最大的挑战是，单纯肝转移和其他部位的转移之间的结局存在异质性，而在这些患者中也发现了越来越多的亚组，不同亚组的治疗也有一定异质性。我们对更细分化的亚组行前瞻性III期研究也是一项相当大的挑战，是挑战，也是希望。

三线精准化、联合治疗等模式，助力晚期CRC患者长生存

转移性结肠癌预后差，5年生存率仅12%，尤其右半结肠癌。三线治疗仍是一大难题，往往二线、三线治疗与一线相比，不仅仅有效率降低，同时我们还得考虑患者多线治疗后身体对治疗的耐受性差，患者出现的毒副反应也重。对于该患者在二线治疗仅8个月的PFS的情况下，三线治疗的选择显得尤为慎重。如何使有限的治疗手段让结直肠癌患者获取最长的OS及最好的生活质量，这是临床医生需要考虑的问题。2023ASCO一项针对难治性转移肠癌患者开放性、随机、III期SUNLIGHT研究4，该研究研究对象为组织学证实转移性肠癌，且既往接受两种方案（必须包括氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、抗VEGF单克隆抗体和/或用于EGFR单克隆抗体），随机分为两组，一组患者行TAS-102联合贝伐珠单抗，另一组进行TAS-102，研究显示TAS-102联合贝伐珠单抗将中位OS延长至10.8个月，带来统计学显著且具有临床意义的3.3个月的OS改善，降低39%死亡风险（图4）。同时将中位PFS延长至5.6个月，带来统计学显著且有临床意义的3.2个月的PFS改善，降低56%疾病进展或死亡风险（图5）。同时，TAS-102联合贝伐珠单抗在改善生活质量上也是获益的（图6），在总体安全性上也良好，≥3级AEs未显著增加（图7）。虽然单药是治疗晚期结直肠癌三线治疗的基石，但是单药疗效比较有限，联合治疗（包括免疫药物与抗血管生成药物联合，TKI与化疗药物联合等）将是未来晚期结直肠癌治疗的一个方向。该患者三线治疗采用TAS102+贝伐单抗联合方案，同时联合局部治疗手段，达到了既有疗效又维持了生活质量的目的，目前生存期已超越30个月。

图7 SUNLIGHT研究中TAS-102联合贝伐珠单抗组中位OS

图8 SUNLIGHT研究中TAS-102联合贝伐珠单抗组中位PFS

图9 SUNLIGHT研究中TAS-102联合贝伐珠单抗组生活质量更能获益

图10 SUNLIGHT研究中TAS-102联合贝伐珠单抗组安全性良好

MDT贯始终，个体诊疗护全程

在我国，MDT模式较早应用于结直肠癌领域，国家卫健委于2015年就启动了结直肠癌MDT工程。MDT模式主要以患者为中心，通过整合我院多学科团队优势，为每位患者设计规范且具有连续性的治疗方案，实现多元化与个体化干预措施，从而提高医疗服务质量，尽可能让患者最大获益。同时，还能打破学科之间的壁垒，有效推进学科建设，实现医生和科室的共同提高。该例患者从疾病开始，我们就纳入MDT管理范畴，由肿瘤内科、肿瘤介入、胃肠外科、肝胆外科、影像科、病理科组建的MDT团队，在疾病初级给与最佳治疗方案，在疾病进展阶段，再次借助MDT团队力量，更换二线及三线化疗方案的同时，加入局部介入治疗，同时也体现了肿瘤规范化治疗中个体化治疗的重要性，给患者的疾病控制再次争取了时间。

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孙亚红教授总结

目前，在晚期结肠癌治疗中不同转移部位的治疗存在异质性，现状是缺乏大样本、多中心、前瞻性、长随访的研究及更高级别的循证医学证据。这也对各个临床中心对晚期结肠癌治疗提出更高的要求，我们既要遵循现有循证医学证据，又要充分发挥MDT的优势，具体问题具体分析，真正将个体化诊疗策略应用于晚期结肠癌的整个治疗过程中，让患者获取最大利益。

专家简介

孙亚红 教授

山东省立第三医院

主任医师 教授 硕士生导师

山东省立第三医院肿瘤中心主任 ，知名专家

山东省研究型医院协会肿瘤转移分会 主任委员

山东生物医学工程学会 消化肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会 主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会 委员

山东生物医学工程学会 理事

山东省抗癌协会胃癌分会/大肠癌分会/女医师分会 副主任委员

山东中医药学会乳腺病专委会 副主任委员

山东省老年医学学会老年肿瘤专委会 副主任委员

山东省医学会胃肠肿瘤多学科联合委员会 委员

山东省医学会结直肠肛门分会 委员/遗传学组 组长

山东省研究型医院协会肿瘤化疗分会/分子靶向治疗分会 副主任委员

山东省疼痛医学会癌痛与姑息治疗分会 副主任委员

山东省医学伦理学学会肿瘤伦理学分会 副会长

山东卫生人力资源管理协会消化肿瘤MDT人才发展专委会 副主任委员

中国抗癌协会大肠癌专委会遗传性肠癌学组 委员

中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会 委员

《国际肿瘤学杂志》通讯编委、《实用肿瘤学杂志》特邀审稿专家

专家简介

刘肃静 教授

山东省立第三医院

山东省立第三医院 肿瘤科 主治医师 医学硕士

山东省老年医学会肿瘤个体化治疗专业委员会秘书

山东省老年医学会肿瘤精准治疗专业委员会委员兼秘书

山东省老年学与老年医学学会生物靶向治疗专业委员会委员

山东省健康管理协会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员

以第一作者发表SCI论文3篇，累计影响因子10分

肿瘤放射治疗方向，擅长肺癌、食管癌、乳腺癌及妇科肿瘤等常见肿瘤的诊断及综合治疗，尤其是擅长相关肿瘤的放射治疗。

参考文献：（滑动查看）

1. Cancer statistics,2023

2. Xu，R, Wang W., Zhu, B.et al. Disease characteristics and treatment patterns of Chinese patients with metastatic colorectal cancer: a retrospective study using medical records from China. BMC Cancer 20,131(2020)[3]Cornelis Punt, el al.2023 ESMO

3. Josep Tabermero, el al.2023 ASCO GI. Abs 4.