进展&亮点 | 徐慧婷教授：靶向治疗造福胃癌患者，新型靶点CLND18.2前景广阔

胃癌是我国最常见的肿瘤之一，接受传统手术治疗及放化疗的患者复发率较高，总体预后并不理想。随着胃癌研究的不断深入，靶向治疗正逐步成为提高胃癌患者总生存率及无进展生存率的重要手段。CLDN18.2是在胃癌治疗领域近年来除 HER-2外的另一个明星靶点。《医师报》特别邀请湖北省肿瘤医院徐慧婷教授分享针对CLDN18.2靶点，胃癌靶向治疗的研究进展。

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新靶点新获益

CLDN18.2备受关注

常见的HER-2靶点相关药物已证实在治疗胃癌方面存在显著获益，但中国胃癌患者的HER-2阳性率仅为12%-20%[1]，实际获益人数有限，因此临床亟需探寻新的治疗方式以扩大获益人群。

CLDN18.2是目前胃癌治疗的新兴靶点，是Claudins蛋白家族成员之一，是四次跨膜蛋白，包括四个跨膜结构（TM1-4）、细胞内N端和C端以及两个细胞外环（ECL1和ECL2）（图1）。CLDN18.2最早于2008年由Sahin等人在对结肠上皮细胞谱系基因的测序分析中发现。研究显示，靶向CLDN18.2的抗体可高度特异性地结合在肿瘤细胞表面，且不损伤正常细胞，是一种理想的抗肿瘤药物分子靶点[2]。

CLDN18.2可特异性表达于胃上皮，在胃粘膜中调节细胞的通透性、维持细胞屏障、参与信号传导等，其表达情况可随胃癌的发展进程改变[3]，研究显示CLDN18.2在胃癌患者中的表达率为40%-87%[4]，尤其多见于弥漫型胃癌。

图1 CLDN18.2的结构模式图[4]

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靶向药物疗效突出

不同治疗方式各有所长

由于该靶点的关注度较高，此方面的药物研究也极为丰富，目前，进入临床试验阶段的CLDN18.2靶向药物包括单抗、嵌合抗原受体（CAR）-T、抗体偶联药物（ADC）和双抗四大类。当前靶向CLDN18.2的单抗较多，其中研究进展最快的为佐妥昔单抗。

今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了佐妥昔单抗的GLOW研究[5]数据，结果显示佐妥昔单抗联合化疗的方式可显著延长CLDN18.2阳性胃癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），佐妥昔单抗联合CAPOX组对比安慰剂+CAPOX组的中位PFS 分别为8.21个月和6.80个月，佐妥昔单抗联合CAPOX降低疾病进展或死亡风险31.3%（HR=0.687，P= 0.0007）。佐妥昔单抗联合CAPOX组和安慰剂组的中位OS分别为14.39个月和12.16个月（HR=0.771，P=0.0118）。

同期发布的另一项SPOTLIGHT研究[6]显示出相同结果，靶向联合化疗可为CLDN18.2阳性患者带来显著生存获益，相比于安慰剂+mFOLFOX6组，佐妥昔单抗与mFOLFOX6联合用药将疾病进展或死亡风险降低了24.9%（P=0.0066），两组中位PFS分别为10.61个月和8.67个月（图2）。佐妥昔单抗联合mFOLFOX6显著延长了OS，将死亡风险降低了25.0%（P=0.0053）。

CAR-T治疗是将T细胞激活，并装上肿瘤定位导航装置，特异识别体内的肿瘤细胞，通过免疫作用高效杀灭肿瘤的一种治疗方式。中国学者开发了国际上首个针对CLDN18.2的CAR-T细胞疗法CT041，研究显示CT041对胃癌疗效显著，在胃肠道癌症患者中的缓解率为48.6%，在胃癌患者中为57.1%[7]。目前ADC和双抗这两大类药物研究多数仍处于Ⅰ期试验阶段。

图2 SPOTLIGHT研究两组PFS对比

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临床研究百花齐放

药品上市未来可期

目前国内暂无临床可及的CLDN18.2相关药物，患者仅能通过参与临床试验获取相关药物治疗机会。然而当前国内相关药物研究进展正如火如荼，部分药企已申请CLDN18.2相关药物的临床试验，正处于Ⅰ、Ⅱ期阶段，例如在2023年ASCO胃肠道肿瘤研讨会中，靶向CLDN18.2的 ADC新药CMG901以壁报形式发布Ⅰa期研究结果：8例接受CMG901治疗的CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌患者的客观缓解率为75%，疾病控制率达100%，展现出良好的临床疗效和耐受性，为未来新药上市奠定了良好的基础。

为保障患者的生命安全，避免不良反应，延长生存周期，临床研究和开发安全有效的新药需历经一个漫长艰难的过程，需多方人员投入大量的时间、精力和金钱，确保每一次研究推进均有充分的临床数据支持。当前国内靶向CLND18.2的药物初步临床试验已显示出令人振奋的抗肿瘤疗效，有望成为胃癌全新的治疗选择。

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徐慧婷教授总结

尽管靶向CLND18.2的药物在临床实验中显示出良好疗效，但该靶点的应用仍然存在诸多挑战，如何准确测定CLDN18.2的表达水平、表达水平如何才可启动治疗、如何使治疗覆盖更多患者等方面问题均值得临床继续深入探索。相信随着研究学者的不断努力，国内相关药企的积极研发，CLND18.2药物可在胃癌领域实现更多新突破，惠及更多胃癌患者。

专家简介

湖北省肿瘤医院

徐慧婷教授

湖北省肿瘤医院，副主任医生，内科党总支书记，腹部肿瘤一病区主任，胃癌内科首席专家

湖北省临床肿瘤学会（ESCO）免疫治疗专家委员会 副主委

ESCO生物标志物委员会 副主委

ESCO生活方式委员会 副主委

ESCO青委会 常务委员

北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会 常务委员

CSCO胃癌专家委员会 委 员

湖北省结直肠癌临床医学研究中心 主要成员

湖北省抗癌协会大肠癌专委会 秘 书

湖北省抗癌协会青年委员会 委 员

湖北省医师协会营养医师专业委员会 委 员

ESCO胆胰肿瘤专家委员会 委 员

湖北省抗癌协会青年理事会 理 事

参考文献

[1]Bartley AN, Washington MK, Colasacco C, et al. HER2 Testing and Clinical Decision Making in Gastroesophageal Adenocarcinoma: Guideline From the College of American Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2017 Feb,35(4):446-464.

[2]Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008 Dec 1,14(23):7624-34.

[3]Günzel D, Yu AS. Claudins and the modulation of tight junction permeability. Physiol Rev. 2013 Apr,93(2):525-69.

[4]Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022 May 31,10(1):38.

[5]Xu Rh, Shitara K, Ajani JA, Zolbetuximab+CAPOX in 1L claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2− locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary phase 3 results from GLOW. 2023 ASCO. Abstract 405736.

[6]Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2− locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study.2023 ASCO GI.Abstract .LBA292.

[7]Qi, C., Gong, J., Li, J. et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med 28, 1189–1198 (2022).