对话先锋 | 哪些多发性骨髓瘤患者需要追求MRD阴性？该如何评估？刘爱军教授详细解答

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以改进和完善[1]。治疗反应的深度和微小残留病灶（MRD）水平对MM预后有明显影响。MRD作为ＭＭ一个极为重要的预后因素，其检测方法主要包括以细胞为基础的检测方法（多参数流式细胞术）和分子学检测方法（包括PCR和基因测序）。在临床应用方面，MRD状态对治疗方案的选择具有重要意义[2]。

《医师报》特别邀请北京朝阳医院刘爱军教授为我们讲述MRD对肿瘤患者，特别是多发性骨髓瘤患者的重要意义。

MRD检测提示肿瘤患者体内是否有残留的肿瘤细胞

MRD是指肿瘤患者接受过以治愈为目的的治疗手段后体内仍残留的肿瘤细胞或微小病灶，对肿瘤患者具有重要临床意义。在过去的十几年间，MRD的检测方式不断增多，技术也在不断升级。

随着检测技术不断进步，越来越多研究发现既往判断残留病灶是否消失的方法并不准确，应采用更多、更先进的检测方法判断是否仍有残留。以MM为例，先前认为M蛋白消失且临床症状（如贫血等）消失，骨髓浆细胞比例<5%表示患者完全缓解，然而，用更先进的检测手段（如流式细胞术）仍发现患者体内还有残留的骨髓瘤细胞，这些肿瘤细胞残存下来随时间推移会逐渐增殖，导致疾病复发。

MRD评估方法及评估时间

临床上参考2016年国际骨髓瘤工作组（IMWG）疗效标准，在治疗中先对患者进行传统的疗效评估，当患者进入完全缓解（CR）后再进行MRD疗效评估。在我国，推荐患者优先进行一代流式检测，一代流式检测阴性者再进行二代流式检测。

血液肿瘤中MRD检测方法的发展及应用

MRD的概念最初是在白血病诊疗中提出,现已是血液肿瘤临床标准实践的一部分。在诸多的白血病类型中，慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病预后较好，这是由于前者一般具有BCR-ABL融合基因，后者一般具有PML/RaRa融合基因。融合基因检测为MRD检测提供了基础，可通过实时荧光定量PCR、数字PCR等技术手段监测融合基因表达以反映MRD水平。临床上很长时间以来，融合基因定量检测都是MRD评估的主要方法之一。

MM则情况比较复杂，骨髓浆细胞异常增殖后分泌的M蛋白是MM复杂临床表现的主要作用分子，可造成多器官损害，各器官侵犯方式也不尽相同，因此MM患者MRD监测手段也较多，如合并浆细胞瘤的MM患者可通过流式检测/二代基因测序（NGS）+PET-CT+基于外周血的MRD检测等方法联合检测。

MM患者需长期随访，特别是MRD阴性患者若出现转阳应密切关注

MRD对于长期生存的患者有很大的影响。MRD阴性患者若出现转阳情况，需格外关注转阳时间点。多项研究显示，患者MRD转阳后大概半年左右会出现生化指标进展（即出现M蛋白），再经过半年左右会发展为出现明显症状。因此，从MRD转阳开始，需要告诉患者密切监测各项指标，缩短随访时间。

对于MRD阴性患者，通常建议每半年进行一次骨髓穿刺观察残病状态，同时监测M蛋白、血常规、生化指标等。

70岁以上MM患者并非需要严格追求MRD阴性

在临床中，经常会遇到部分患者询问若未达到MRD阴性是否会缩短生存时间。通常认为70岁是分界点，70岁以上的患者通常身体状况较差，疾病进展速度较慢，因此患者如果没有高危遗传性因素，并不一定需要达到MRD阴性。只要疾病不是侵袭性状态，可选择带病生存。对于老年患者，更多的风险来自于过度治疗引起的骨髓抑制等。

70岁以下的患者，MRD阴性若可以保持较长一段时间，可以延长生存，特别是一线、二线治疗后，要尽量达到MRD阴性。

MRD在MM患者中的进展程度与肿瘤恶性程度密切相关

一般来说，年轻患者肿瘤恶性程度更高，可能会伴随更多的高危遗传学异常，可能合并髓外浆细胞瘤或浆细胞性白血病。对于这部分患者，常用的药物可能没有很好疗效，而老年人合并以上高危因素相对较少。中国MM患者中位发病年龄是59岁，比全球患者发病年龄偏小。随着中国人寿命逐渐延长，80岁以上人群B细胞肿瘤（如浆细胞瘤）发病率明显增加，未来MM整体中位发病年龄可能会进一步上升。

北京朝阳医院的长期管理经验

首先，需要给患者讲解MRD状态对整体疾病管理的重要性，让患者充分了解MRD状态对整体生存的重要意义。对于年轻患者，要在治疗开始时详细讲解整体规划，告知其一线治疗干细胞移植、新药选择、参与临床实验的重要性，以及CAR-T作为有效的治疗手段之一如何运用到治疗过程中。由于应用以上治疗方法需要一定的经济支持，因此，也需要告诉患者如何购买可以报销的商业保险，从而担负治疗的部分费用。此外，医院也会推动开展临床研究，让患者接触到更多的新的治疗手段，延长患者生存，减轻经济负担。

对于老年患者，应劝导他们不要过分追求MRD阴性，没有达到MRD阴性也可很好生存，采用口服药物进行治疗，降低药物治疗的毒性是实现长生存更为重要的内容。总之，医院会按照患者年龄分层，分组指导患者听从医生建议并认真做到动态监测，发现问题随时解决，建立一个清晰的生存目标，缓解焦虑情绪。

刘爱军教授总结

MRD状态在MM诊断、病情检测及预后判断方面具有重要的临床价值，需让不同层次的患者正确认知MRD状态的重要性，特别是年轻患者。但是，目前MRD检测尚未制定有统一方案，不同医疗机构之间仍存在差异。因此，未来研究应致力于规范MRD检测方案，提高其检测敏感性，降低检测成本，使MRD检测能更广泛和深入地应用于临床诊疗过程中。

刘爱军教授简历

北京朝阳医院

刘爱军教授

主任医师，教授，硕士生导师，

血液内科副主任，

中国医药教育协会止血与血栓分会副主委兼秘书长，

中国医药教育协会骨髓瘤分会常委，

中国女医师协会药学专委会常委，

中国女医师协会血液专委会委员,骨髓瘤学组常委

北京围手术期医学研究会血液专委会副主委，

北京整合医学协会血液专委会常委，

北京癌症防治协会止血与血栓分会常委，

北京健康促进会血液肿瘤精准诊疗专委会常委，

北京医学会临床药学分会委员

北京医学会内科学分会青委(第十二届)

2015-2016年美国弗吉尼亚联邦大学肿瘤研究所访问学者

研究领域：血液肿瘤，特别是浆细胞肿瘤，肿瘤与出凝血

第一或通讯作者在JHO，BR等杂志发表SCI、核心期刊论文四十多篇，副主编/参编专著/教材 8部

《Frontiers》，《智慧药学》(英文)等杂志编委

参考文献（向上滑动查看）：

[1] 中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）[J].中华内科杂志,2022,61(5):480-487.

[2] 刘小兰,关涛,苏丽萍.多发性骨髓瘤微小残留病的检测方法及临床应用[J].国际肿瘤学杂志,2018,45(1):56-58.