大咖评新锐 | 审慎考虑肺癌病理学类型，二次活检明确诊断，免疫治疗改善预后

复合型小细胞肺癌由小细胞肺癌成分和非小细胞肺癌成分（鳞状细胞癌、大细胞神经内分泌瘤、腺癌、纤维肉瘤、平滑肌瘤等）相混合而成。据报道，复合型小细胞肺癌的发病率占小细胞肺癌的2%~24%。由于其临床症状及影像学特征并无特异性，主要通过病理学诊断确诊，因而其标本采集量及完整性对诊断至关重要[1]，目前免疫治疗可显著改善肺癌预后，且巩固治疗相对安全[2]。本期《医师报》特别邀请河北医科大学第一医院赵敏教授和朱玲玲医师结合一例复合型小细胞肺癌病例，探讨复合型小细胞肺癌的病理学诊断及综合治疗。

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朱玲玲医师：

复合型小细胞肺癌病例一则

患者男，60岁，主因间断咳嗽伴右侧肩背部疼痛1个月。于2018-09-03收治入院。胸部CT示“右肺上叶占位，大小约11.2cm*6cm，纵隔多发肿大淋巴结”。气管镜检查示“左右主支气管外压性狭窄，各叶段支气管管口通畅”。隆突外肿物TBNA结果：低分化腺癌。免疫组化：CK(+)、TTF-1(+)、NapsinA(部分+)、CgA(-)、Syn(-)、CD56(灶性+)、P63(-)、P40(-)、Calretinin(-)、Ki-67(60%+)。头颅强化MRI、上腹CT、骨ECT未见异常。穿刺组织基因检测：EGFR基因检测无突变。肿瘤标记物：CEA 876.1ng/ml (0-5)，NSE45.78ng/ml (0-22)，SCC1.5ng/ml (0-1.5)，CYFRA21-1 23.8ng/ml(0-3.3)。既往体健，吸烟40年，约20支/日。

初步查体：

ECOG：1分，疼痛评分：7分。浅表淋巴结未触及肿大，右肺呼吸音减低，心律规整，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。

初步诊断：

右肺上叶腺癌，侵及下叶、椎体，纵隔淋巴结转移，T4N2M0，ⅢB期（8th AJCC）EGFR突变阴性。

诊治经过：

入院后于2018-09-04培美曲塞+顺铂1周期，2018-10-1复查胸CT提示右肺上叶病变增大，大小约11.77cm×6.6cm。2018-10-10会诊原病理切片：CgA(-)，CR(-)，P40(-)，NapSinA(-)，Ki67(约70%+)，TTF-1(+)，P63(-)，Syn(-)，CK(+)，CD56(灶+)。恶性肿瘤伴坏死，考虑小细胞癌。诊断：右肺上叶小细胞癌T4N2M0局限期。行EP方案化疗4周期，患者咳嗽及疼痛症状好转。

2018-12患者再次出现右侧肩背部疼痛，评分7分，复查肿瘤标记物正常，胸CT提示右肺病变大小约9.09cm×4.18cm。行第2次肺穿刺活检，病理：CD56(-)，TTF-1(+)，P40(-)，Vim(-)，NapsinA(+)，K67(>90%+)；（肺穿组织）低分化癌，结合免疫组化，考虑腺癌。诊断：复合型肺癌。

2019-01-29行同步放化疗：EP+放疗。放疗剂量：CTV 59.92Gy/2.14Gy/28F， PTV 50.4Gy/1.8GY/28F。穿刺组织基因检测肺癌相关驱动基因（EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、CMET、RET、HER2）均阴性。肿瘤突变负荷-高（TMB-H， 39.0Muts/Mb， 98%）。PD-L1免疫组化：PD-L1 TPS约90%。

于2019-4给予帕博利珠单抗（200mg）免疫治疗至今。期间患者复查PET-CT：右肺近胸膜处软组织伴轻度高代谢，右侧第5/6后肋无代谢，符合肺癌肋骨受累治疗后改变，左肺下叶多发无代谢微小结节，多考虑肺内良性淋巴结，纵隔稍高代谢淋巴结，部分钙化，考虑炎性或治疗后改变（图1）。患者最终达临床完全缓解。

图1 患者疗程中胸部CT表现

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赵敏教授点评

1.审慎考虑病理学诊断，及时施行二次活检

若肺癌疗效不佳，需重新考虑肿瘤的病理学诊断，二次活检不可或缺。治疗过程中，由于异质性，肿瘤或可发生病理类型的转化。因而需及时获取病灶组织，行病理学检查。

本例最初根据病理诊断结果，行肺腺癌的标准化疗方案（培美曲塞联合顺铂），疗效不佳，可见肺部肿瘤增大。回顾其肺穿刺病理和肿瘤标记物见NapsinA、TTF-1（常为腺癌的标志，然也可见于神经内分泌肿瘤）、CD56（最常用的神经内分泌肿瘤标志物）均为阳性，NSE水平升高（常见于小细胞肺癌）（图2）[3]。因此，病理科会诊患者肺穿刺组织病理后，诊断其为小细胞肺癌。经4周期EP方案化疗，肺部病变缩小，但复查胸CT示肺部仍有残留病灶，同时患者再诉右侧肩背部疼痛。为进一步明确诊断，行二次肺穿刺活检，病理诊断为低分化腺癌。患者最终确定为复合型肺癌。

图2 复合型小细胞肺癌肿瘤标志物水平[3]

2.综合治疗根深柢固、免疫治疗锦上添花

数据表明，抗PD-1/PD-L1免疫治疗可改善肺癌预后，且巩固治疗相对安全，因而纳入晚期NSCLC的一线治疗、不可切除III期NSCLC同步放化疗后巩固治疗。与历史数据相比, LUN 14-179数据显示此类患者（不可切除III期NSCLC患者同步放化疗后使用帕博利珠单抗巩固治疗）的OS显著延长[2]。而对于可手术切除的NSCLC，最新研究表明新辅助纳武利尤单抗和阿特珠单抗[4]的主要病理缓解率分别达45%和21%，且不良反应可控，未增加手术死亡。

此例为复合型小细胞肺癌，含腺癌及小细胞肺癌成分且皆为局部晚期，在综合治疗的前提下，予同步放化疗，同时基于PACIFIC和LUN 14-179研究的数据，予PD-1/PD-L1抑制剂的免疫治疗进行巩固，方达完全缓解。当前按免疫治疗用药时长尚无定论，仍需参考患者多方面评估结果及更多的数据。

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总结

本病例是一例复合型肺癌的疑难案例，患者从初诊右肺上叶腺癌ⅢB期开始行肺腺癌的标准化疗方案，疗效不佳，遂回顾其肺穿刺病理和肿瘤标记物，诊断为小细胞肺癌，有效后症状再次加重，再取二次活检，最终确诊为复合型小细胞肺癌，予同步放化疗及免疫巩固治疗相结合的综合治疗，终达完全缓解。临床诊疗时需充分考虑病理学类型，必要时进行二次活检明确诊断，避免误治延缓病情。此外应选择合适治疗方案，综合治疗提高患者获益。

专家简介

赵敏 教授

医学博士，硕导，河北医科大学第一医院肿瘤一科（胸部肿瘤科）主任

河北省女医师协会放射肿瘤专业委员会副主任委员

河北省呼吸与健康学会精准医学专业委员会候任主委

河北省预防医学会胸部肿瘤早期筛查与防治专业委员会副主任委员

美国METHODIST医院和MD安德森肿瘤医院学习

中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委

华人放射治疗肿瘤学协作组常委

河北省医学会放射肿瘤学分会常务委员

河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常委

河北省抗癌协会生物治疗专业委员会常委

专家简介

朱玲玲 教授

河北医科大学第一医院肿瘤科主治医师

医学硕士

擅长肿瘤的诊断和鉴别诊断，能够完成肿瘤的放化疗、免疫治疗、靶向治疗等精准治疗方案的制定和实施。

参考文献：（滑动查看）

[1] 高冠斌,姚兵,李勇,等. 复合型小细胞肺癌的诊断及治疗方法[J]. 海南医学,2019,30(17):a)2285-2289.

[2] 孙凤环,杨洁,葛韬,等. 新辅助抗PD-1免疫治疗联合化疗后手术治疗ⅢA期非小细胞肺癌临床分析[J]. 中华胸心血管外科杂志,2021,37(9):516-520.

[3] 刁文雅,陈辰,吴丽丽,等. 49例复合型小细胞肺癌临床病理特征及预后分析[J]. 临床肺科杂志,2023,28(4):535-540.

[4] RuschVW, WistubaI, KrisM, et al. Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer(NSCLC): initial results from a multicenter study(LCMC3) [C]. ASCO. a)2018.