以例说“法” |王理伟教授：多学科诊疗“力挽狂澜”，为多原发恶性肿瘤患者迎来生命曙光

《医师报》邀请上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科胡炯教授分享一例多原发恶性肿瘤患者的诊疗过程，并请王理伟主任结合该病例，探讨MDT在多原发恶性肿瘤患者中治疗的作用。

胡炯教授分享

一例多原发肿瘤患者治疗经验分享

患者，男性，61岁，因多原发肿瘤（同时性）右下肺原发性腺癌术后9月，左上肺原发性腺癌术后5月，发现胸骨等多发骨转移、甲状腺多发占位伴双侧颈部淋巴结肿大2周余来我院就诊。最终经MDT多学科诊治后，确诊为同时性多原发肺腺癌（左肺+右肺）伴颈部淋巴结等多发转移，甲状腺滤泡状癌（异时性）伴胸骨等转移。

既往病史：

2022-9患者因胸痛于当地医院查胸部CT：左肺上叶结节（1.2*1.3cm）、右肺下叶磨玻璃影。右侧颈部包块，考虑神经鞘瘤可能，肿大淋巴结？肿瘤标志物（2022-10-12）：CYFRA21-1 2.97ng/ml,SCC 1.6ng/ml。

右肺手术：2022-10-14于外院行右下肺叶部分切除术，病理：浸润性腺癌（2*1.5*0.6cm），切缘（-）；免疫组化：NapsinA（+），PD-L1（-），TTF-1（+），Ki67（5%），PMS2（+），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+）。基因检测：EGFR,KRAS,BRAF,HER2,ALK,ROS1，RET,NRTK均未见敏感突变，术后未行辅助化疗。

骨转移+左肺手术：胸部CT（2023-2-9 外院）:两肺多发结节，左肺上叶混杂磨玻璃结节，与前大致相仿。右下肺叶术后改变。左侧第2肋及右侧第8肋骨皮质扭曲，胸骨体骨质破坏。

2023-2-9于外院行左上肺叶部分切除术，病理：浸润性腺癌，切缘（-）。

2023-5-9当地医院胸部CT：右肺下叶及左肺上叶术后。纵隔及左颈部淋巴结肿大，右侧胸腔积液。双侧部分肋骨及胸椎椎体及附件及胸骨骨质破坏，考虑转移瘤。当地医院超声：双侧颈部囊实性混合回声团，性质待定。

2023-7-4当地医院：SCC 2.87 ng/ml，CYFRA21-1 4.89 ng/ml；

PET-CT（2023-07-14）结论：

1.左上肺癌及右下肺癌术后，术区条索灶伴炎性渗出；双肺多发斑点、实性小结节及钙化灶，建议密切随访。双侧胸膜稍增厚，右侧胸腔少量积液。

2.甲状腺双叶多发结节伴钙化，部分结节FDG代谢增高，考虑恶性肿瘤可能性大，伴双侧颈部、纵隔多发淋巴结转移，全身多处骨骼转移；建议病理明确。

3.肝多发囊肿。左侧输尿管上段结石嵌顿伴上游尿路扩张积液，左肾小结石。

4.T6 椎体许莫氏结节，左侧股骨颈小囊肿可能，T4、 T5、骶骨骨岛可能。右侧肩关节周围、双侧股骨大转子旁炎症。

PET-CT具体描述：左上肺癌及右下肺癌术后，双侧胸廓对称，纵隔、气管居中，术区致密缝线及条索状模糊影，FDG代谢轻度增高，SUVmax=3.0。双肺见多发斑点、实性小结节影及钙化灶，FDG代谢未见异常增高。双侧肺门未见肿大淋巴结及 FDG代谢异常增高影。双侧胸膜稍增厚，右侧胸腔见少量积液影。心影未见明显增大，心脏呈现生理性 FDG 摄取。

甲状腺双叶形态欠规则，双侧腺体内见多发结节影，部分伴钙化，较大结节直径约19mm， FDG代谢异常增高，SUVmax=36.2。双侧颈部（颌下、颈深、颈后、锁骨上）、纵隔（气管旁、主动脉弓旁）见多发肿大淋巴结，部分伴钙化及囊变，较大者约 34*28mm位于左侧锁骨上，FDG代谢轻度增高，SUVmax=4.2-4.7。

左侧枕骨、胸骨体、T2椎体、T10椎体见溶骨性骨质破坏伴软组织密度影，FDG代谢增高，SUVmax=3.2-6.9。T6椎体上缘、左侧股骨颈见环形致密影，T4、T5、骶骨左翼见点状致密影，FDG 代谢未见异常增高。

头颅MR增强（2023-07-24）：枕骨左侧占位，首先需考虑转移,颅骨或脑膜来源原发肿瘤不能完全除外；双侧基底节区少许腔隙灶。患者目前一般情况可，诉颈部疼痛伴间歇性头晕。

患者平素健康状况：良好，否认高血压病史。否认糖尿病史等。

于2023-7-27肿瘤科胡炯副主任行B超引导下右下颈部（锁骨上区）淋巴结及胸骨病灶粗针穿刺活检，病理1：“颈部淋巴结活检1、2、3”转移性低分化癌，可符合肺腺癌转移；“胸骨表面1、2”转移性腺癌，高分化，可符合甲状腺滤泡来源，必要时建议甲状腺肿块活检。

“颈部淋巴结活检1、2、3”免疫组化：TTF-1（+），NapsinA（-），CK19（+），Ki67（30%+），P53（-），CgA（-），SY（-），CD56（+），TG（-），Calcitonin（-），PTH（-），CK7（+），CK（+），CAM5.2（+）。“颈部淋巴结活检”穿刺活检组织基因检测：（肿瘤组织占所有组织的 50%），ECFR、KRAS、BRAF、HER2、ROS1、ALK等未见敏感突变，见NTRK1基因融合改变；

病理2：“胸骨1、2”转移性腺癌，高分化，可符合甲状腺滤泡来源，必要时建议甲状腺肿块活检；免疫组化：蜡块D-肿瘤细胞TTF-1（+），NapsinA（-），CK19（-），Ki67（10%+），P53（-），CgA（-），SY（-），CD56（-），TG（-），Calcitonin（-），PTH（-），CK（-），Hepa（-）；蜡块E-肿瘤细胞 CAM5.2（+），TTF-1（+），TG（局灶+），PTH（-），Calcitonin（-），SY（-），InSM1（-）。

第1次MDT：

2023-8-1在肿瘤科王理伟主任主持下行MDT多学科讨论，病理科刘强主任认为，因显微镜下胸骨病理HE染色组织细胞形态与颈部淋巴结的病理不相符，颈部为低分化腺癌，细胞异型性大，恶性程度高，而胸部为高分化腺癌，细胞异型性小，恶性程度低。故经综合判断后考虑颈部淋巴结病灶为肺癌转移，而胸骨病灶为甲状腺滤泡状癌转移。肿瘤介入科张学彬主任及超声科杜晶主任认为可以进一步行甲状腺肿块粗针穿刺活检。

于是，2023-8-9进一步超声科杜晶主任行超声引导下右甲状腺粗针穿刺活检术，术后病理：“右甲状腺穿刺”可符合甲状腺滤泡上皮腺癌，免疫组化：TTF-1（+），TG（局灶+），CK19（+），Ki67（3%+），CD56（-），NapsinA（-），Pan-TRK（+），BRAF（-），TPO（+）。

2023年7月下旬影像学检查图片：

双侧颈部多发淋巴结肿大，伴钙化

颅骨骨转移

甲状腺肿块

纵隔淋巴结肿大

诊疗思考

治疗经过：

第2次MDT：

经肿瘤科、外科、放疗科、影像科、病理科、介入科等多学科MDT会诊评估后，建议目前治疗以全身抗肿瘤治疗为主，肿瘤科王理伟主任团队拟定全身治疗方案为化疗联合免疫靶向治疗（化疗联合免疫主要针对原发性肺腺癌为主，仑伐替尼靶向针对甲状腺癌为主）。

于2023-8-22行一线第1程化疗+免疫+靶向治疗：培美曲塞0.9 d1+顺铂120mg d1+替雷利珠单抗200mg d1+仑伐替尼 8mg qd，q21d，唑来膦酸骨修复治疗。

第1程化疗后患者出现轻度耳鸣、听力下降，遂后改用卡铂，于2023-9-13、2023-10-8行一线第2-3程化疗+免疫+靶向治疗：培美曲塞 0.9 d1+卡铂375mg d1+替雷利珠单抗200mg d1+仑伐替尼8mg qd，q21d，继续唑来膦酸骨修复治疗。

2023-11评估疗效，胸骨及颈部淋巴结较前明显缩小，疗效PR；

于2023-11-1行一线第4程化疗+免疫+靶向治疗，方案同前。

并于2023-11-23行第1程一线维持治疗，单药化疗+免疫+靶向：培美曲塞0.9 d1+替雷利珠单抗200mg d1+仑伐替尼8mg qd，q21d，无特殊不适。目前持续维持治疗及随访中。

疗效评价：

颈部淋巴结明显缩小。甲状腺肿瘤大小稳定。

胸骨转移灶稍缩小

病例总结与思考

本患者为多原发肿瘤，诊疗过程中结合MDT模式，根据患者个人病情变化，制定更有针对性的个性化治疗方案，最终取得良好的治疗效果。多原发肿瘤在临床上，无论从诊断还是治疗上，都属于“疑难肿瘤”的范畴，包括疑难诊断与疑难治疗，上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科胡炯副主任医师开创性的有志于“疑难肿瘤”的临床诊治，凭借扎实的跨学科临床综合诊治能力，借助仁济医院肿瘤中心强大的MDT团队，希望在“疑难肿瘤”这块“难啃的骨头”上有所作为。现将本病例总结分析如下：

1、多原发肿瘤诊断难。如多原发肿瘤患者当出现转移时，这时转移灶的起源判断往往十分困难。本患者诊断：同时性多原发肺腺癌（左肺+右肺）伴转移，甲状腺恶性肿瘤（异时性）伴转移。病理组织学诊断在多原发肿瘤诊断中拥有极为重要的地位。本例患者有多原发肺腺癌病史，本次出现双侧颈部淋巴结转移但由于淋巴结转移的部位并非常见转移部位，因并不局限于锁骨上区及下颈部区域，而出现了中上颈部（II、III区）位置的高位颈部淋巴结转移，且淋巴结可见广泛钙化。胡炯副主任医师在临床上对于非常见的临床表现或体征常常保持高度警觉性，仁济医院肿瘤科在临床上独立配有移动超声机一台，胡主任亲自独立行超声引导下颈部淋巴结粗针穿刺活检，因胸骨病灶明显，局部有软组织肿块形成，术中胡主任再次决定行两个部位的同时穿刺活检。结果病理提示颈部与胸骨病灶两元论可能，遂再次行甲状腺粗针穿刺活检。最终病理明确为两元论。本患者有多处转移性肿瘤，穿刺病理明确两种肿瘤（肺腺癌、甲状腺癌）都出现了转移，在这里穿刺活检与病理起到了最终的决定性作用。

2、多原发肿瘤治疗难。同时性多原发肿瘤在选择治疗方案时，多个原发肿瘤的治疗用药往往都要兼顾，如何有效而安全的组合有效的治疗药物与方案十分重要。若为异时性多原发肿瘤伴转移，常只需要关注本次转移肿瘤的治疗即可。而本病例不但有同时性多原发癌（多原发肺癌），还伴有异时性多原发肿瘤（甲状腺癌），并且肺癌及甲状腺癌同时出现了转移，治疗上需两者兼顾。化疗联合免疫主要针对原发性肺腺癌为主，仑伐替尼靶向针对甲状腺癌为主。化疗+免疫+靶向治疗很好的兼顾了多原发肿瘤的治疗，并取得了很好的疗效，而不良反应可以耐受，目前处于一线维持治疗中。

3、肺癌颈部淋巴结转移组织基因检测：NTRK1基因融合改变；但患者因经济条件受限，不考虑靶向治疗。NTRK1基因融合突变在原发性肺癌中发生率非常低，针对NTRK1的靶向治疗药物疗效非常好，但该患者因经济原因，不考虑行NTRK1靶向治疗。

王理伟教授点评

1、多原发恶性肿瘤（Multiple Primary Malignant Tumors，MPMT）的定义。即在一个患者体内出现超过一种同时性或异时性肿瘤，随着恶性肿瘤诊治水平的不断提高及患者生存期的延长，MPMT的病例报道逐渐增加。

多原发恶性肿瘤诊断可分为同时性多原发恶性肿瘤及异时性多原发恶性肿瘤，其中SEER（Surveillance Epidemiology and End Results）及IACR/IARC（International Associ­ation of Cancer Registries and International Agency for Research on Cancer）对于诊断标准的不同点集中在对于发病时间差异及肿瘤部位的定义，SEER将同时性和异时性的界定为2个月[1]，IACR/IARC则将肿瘤确诊时间间隔6个月内定义为同时性多原发恶性肿瘤，超过6个月定义为异时性多原发恶性肿瘤。根据IACR/IARC标准，第3版肿瘤学疾病国际分类标准中一些亚群部位被定义为同一位置，例如，将不同部位的结肠肿瘤定义为同一肿瘤[2]，而SEER则将结肠不同部位的肿瘤定义为不同肿瘤。我们在临床上常选择6个月为时间节点来区分同时性与异时性。

2、多原发肿瘤的治疗原则。多原发肿瘤患者的治疗往往比较复杂，治疗上按每一种原发肿瘤治疗原则处理：① 按每种原发肿瘤的生物学行为和分期，决定治疗的先后顺序； ② 首先处理恶性程度高和分期较晚的肿瘤；③ MPMT应尽量明确每一个转移灶的原发病灶。此外，对于多原发肿瘤的治疗需充分评估年龄及器官功能耐受性后进行。

1)同时性多原发肿瘤的治疗原则[3]。同时性多原发肿瘤患者应优先考虑分期较晚、恶性程度较高的肿瘤；优先处理亟待解决的问题，如结直肠患者出现肠梗阻症状等；如两个或更多肿瘤均可行手术治疗，可同时或分析进行手术治疗；如需进行系统性治疗，治疗方案需优先考虑对多个原发性恶性肿瘤均有效，如果不能，需考虑两种抗肿瘤方案是否存在相互作用，如心脏或肾脏毒性的影响，两种肿瘤可行序贯治疗。

2)异时性多原发肿瘤的治疗原则[3]。当第二原发肿瘤被确诊后，针对该肿瘤的治疗除参考单一肿瘤治疗，且需考虑之前确诊的恶性肿瘤治疗的影响，如之前经历过肺癌肺叶切除术，是否还能继续进行第二次的肺部肿瘤根治术；先前如接受过放射治疗，与第二原发性恶性肿瘤的放射野是否有重叠，二次放射治疗的剂量是否需要调整；既往接受过系统性治疗，使用方案是否有累积毒性，累积剂量是多少（如蒽环类药物）。同时，需进一步排除致癌因素：吸烟饮酒，或病毒感染等。

3、关于MDT诊疗模式。多原发肿瘤无论从诊断上或治疗选择上都往往比较复杂，更需要多学科的团队协作，以做出更为精准的诊断及更为合适的治疗。上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤中心秉承“以患者为中心”的宗旨，以“规范化诊治”为核心，充分整合综合性医院多学科优势资源，聚焦恶性肿瘤多学科综合诊治，创新诊治模式，努力做到规范化个性化精准诊疗，以提高肿瘤患者生存期和生存质量为目标，打造集预防筛查、诊断、治疗、康复支持等为一体、医教研防管全方位发展的肿瘤防治中心，实现全生命周期管理。

多学科综合诊疗（MDT）模式是仁济肿瘤中心的特色之一，截至2023年我院已开展15个肿瘤MDT，首次以指南形式颁布肿瘤MDT临床诊治中心管理规范，是国家卫健委四家MDT示范单位之一。随着仁济医院肿瘤中心的建设与发展，未来肿瘤MDT将会在更高效的合作平台给肿瘤患者特别是疑难肿瘤患者带来更好的就诊体验和更科学合理的治疗。

王理伟教授简历

王理伟 教授

主任医师

仁济医院MDT专家委员会主任委员

上海交通大学胰腺癌诊治中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员兼胰腺肿瘤学组组长

中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会副主任委员

上海市抗癌协会副理事长兼疑难肿瘤专委会主任委员

上海医学会肿瘤专科分会副主任委员

上海市领军人才、上海市优秀学科带头人

2001至2004年美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）和MD Anderson肿瘤中心访问研究

担任《Journal of Pancreatology》副主编，《Cancer Research》、《JHO》、《肿瘤》、《临床肿瘤学》等杂志编委，发表SCI论文100余篇，他引1000余次

制定了我国首个《胰腺癌综合诊治中国专家共识》和中国临床肿瘤学会首个《CSCO胰腺癌诊疗指南》

包括自然基金重大研究计划在内的 5 项国家自然基金项目、2项重大新药创制项目和10 多项各类基金项目

胡炯教授简历

胡炯 教授

肿瘤科 肿瘤综合治疗亚专业组组长

擅长疑难肿瘤诊断、影像学读片、“纳米刀”微创消融治疗

上海市抗癌协会青年理事

上海市抗癌协会疑难肿瘤专委会秘书长

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青年委员会委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会少见类型肾癌协作组委员

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年委员会委员

长三角智慧医疗发展联盟肿瘤专科联盟副秘书长

临床上，“临床综合诊治能力”特色突出，表现在肿瘤内科学、外科学、肿瘤微创介入治疗、医学影像学、急诊内科学等各科兼修。先后师从仁济泌尿科黄翼然老师、上海市一介入科万智勇老师、仁济肿瘤科王理伟老师，十几年长期工作在临床一线，熟悉各常见和少见肿瘤的诊断与治疗。

擅长：1.疑难肿瘤的诊断（准确判断病情和疗效等）；2.影像学读片（CT/MR）；3.新技术“纳米刀”微创消融术及肿瘤综合治疗。

参考文献（向上滑动查看）：

[1]COYTE A, MORRISON D S, MCLOONE P. Second primary cancer risk - the impact of applying different definitions of multiple primaries: results from a retrospective population-based cancer registry study [J]. BMC cancer, 2014, 14(272.

[2]VOGT A, SCHMID S, HEINIMANN K, et al. Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review [J]. ESMO open, 2017, 2(2): e000172.

[3]中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤诊治指南（2023年版）