以例说“法”| 刘国柱教授：遵循指南兼顾个体化治疗，三阴性乳腺癌伴肝转移也能“稳着陆”

三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体-2（HER-2）均为阴性的乳腺癌亚型，死亡率最高且最易复发，对内分泌和靶向治疗均不敏感，治疗方法多为化疗且预后较差[1]。本期《医师报》特别邀请山东省临沂市肿瘤医院王萍教授和刘国柱教授结合1例晚期TNBC合并肝转移患者的诊疗经过，解答TNBC患者诊治误区。

王萍教授：

晚期TNBC合并肝转移诊治分享

患者女，初诊时61岁，主诉发现右乳肿物2年。查体：右乳外上扪及肿物约4.5cm×4.0cm×2.0cm，质硬，边界欠清，表面欠光滑，活动度差。右腋下扪及肿大淋巴结约2.0cm×1.5cm×1.0cm，质硬，活动度好。

辅助检查

乳腺彩超：双乳腺体层增厚，腺体粗大，右乳外上探饼片状低回声肿物，范围：40mm×14mm，内回声低、不均匀，可见点状强回声。右腋下可及低回声结节，测值：18mm×12mm，提示：右乳实性肿物BI-RADS5类，右腋下淋巴结肿大，考虑转移。

钼靶检查：右乳外上象限示略高密度肿块，形态不规则，与正常腺体分界不清，内示细小多形性钙化，右乳头略回缩，考虑乳腺癌，BI-RADS 5类。

CT检查：右乳外侧疑似结节影，右侧腋下见肿大淋巴结。

初步诊断：右乳癌（分期：cT2N1M0 ⅡB期）；右腋下淋巴结转移

治疗经过

治疗阶段1（2015.03-2018.11）

经病情评估后，行右乳癌改良根治术。术后病理：右乳浸润性导管癌II级，V1.5cm×1cm×1.0cm，残余V4cm×3cm×1.5cm，腋窝4/14枚淋巴结内查见转移癌；乳头、深切线及后组软组织内均未查见癌。ER（3%+，弱），PR（0%+），C-erbB-2（0），Ki-67（10%+）。术后诊断：右乳癌（分期：PT2N2M0 IIIA期）；术后辅助治疗方案：（1）化疗：FAC方案（环磷酰胺+表阿霉素+替加氟）3周期，序贯T（多西他赛）3周期（2015.04-2015.08），期间无≥3级不良事件（AE）；（2）放疗（2015.08-2015.10）；（3）内分泌：三苯氧胺 6个月，后更换阿那曲唑2年余（2015.10-2018.11），期间定期复查。

2018.11增强CT显示：肝内多发结节灶，大小不等，最大截面约27mm×29mm，轻度强化，考虑转移瘤（图1）。病人拒绝肝穿刺。

图1 首次发现肝转移瘤影像

治疗阶段2（晚期一线：2018.11-2019.02）

GC方案（吉西他滨+卡铂）4周期。2周期后增强CT显示：肝内多发结节灶，大小不等，大者最大截面约30mm×29mm，轻度强化，部分较前增大，疗效评价：疾病稳定（SD）。4周期后增强CT显示，肝内多发结节灶，大小不等，大者最大截面约34×30mm，轻度强化，部分较前增大，疗效评价：疾病进展（PD）。

治疗阶段3（晚期二线：2019.02-2019.12）

病人仍拒绝肝穿刺。

2019.02TX方案（白蛋白紫杉醇+卡培他滨）6周期，2、4、6周期疗效评价：部分缓解（PR）。2019.6卡培他滨单药维持治疗。

2019.12增强CT显示肝转移灶较前增大，疗效评价PD。

治疗阶段4（晚期三线：2019.12-2020.05）

由介入科行肝动脉栓塞化疗术，术中用药:雷替曲塞，表柔比星，300μmPVA微球缓慢栓塞。后续口服阿帕替尼，维持治疗。患者出现手足综合征而无法耐受，因不良反应停药。期间病灶缩小，疗效评价SD。

治疗阶段5（晚期四线：2020.06-2021.03）

因基因检测PD-L1 20%阳性，采取化疗联合免疫治疗：长春瑞滨+特瑞普利单抗，共12周期。

2021.03增强CT显示肝转移瘤较前增大。

治疗阶段6（晚期五线:2021.03-2021.12）

再次行肝动脉栓塞化疗术，术中用药:表柔比星+PVA微球缓解栓塞。术后采取贝伐单抗联合化疗（贝伐单抗联合VP-16）10周期。2、4、6、8周期疗效评价SD，10周期疗效评价PD。

2021.12增强CT显示肝脏病灶较前增大。

2021.12行肝脏肿物穿刺术，病理如图（图2）。荧光原位杂交（FISH）结果：HER-2基因扩增阴性。

图2 穿刺病理诊断

治疗阶段7（晚期六线：2021.12-2022.01）

结合术后应用蒽环类药物至复发间隔3年余，治疗3周期，未达到累积剂量，给予EC（环磷酰胺+多柔比星脂质体）2周期，疗效评价PD。

治疗阶段8（晚期七线：2022.02-2022.07）

基因检测BRCA1，BRCA2阴性，PIK3CA突变，阿培利司可能获益，但药物不可及。应用化疗+沙利度胺（艾立布林+沙利度胺）8周期，2、4、6周期疗效评价为SD，8周期后增强CT显示疗效评价为PD。

治疗阶段9（晚期八线：2022.07-2022.11）

优替德隆治疗，2、4周期疗效评价SD，6周期疗效评价PD。

2022.11增强CT显示疗效评价PD。

治疗阶段10（晚期九线：2022.11至2023.05）

患者最近一次肝穿刺免疫组化为激素受体阴性，HER-2低表达（2+），给予维迪西妥10周期，2、4、6、8周期疗效评价SD。

2023.05.增强CT显示胸壁结节增大增多，疗效评价PD。

治疗阶段11（晚期十线：2023.05-至今）

安罗替尼+化疗（培美曲塞+安罗替尼）6周期，2、4、6周期疗效评价SD。

刘国柱教授点评

该例患者老年女性，发现右乳肿物2年，行右乳癌改良根治术，病理显示为浸润性导管癌II级，腋窝4/14枚淋巴结内查见转移癌。患者积极术后辅助治疗和放疗。因其ER有较弱的表达（3%+，弱），也给予了内分泌治疗。术后三年多的时候复查发现肝转移病灶，后来共历经5年11阶段的治疗，期间采用化疗、免疫治疗、介入疗法、抗血管生成、靶向治疗等多种治疗方法，目前病人仍在治疗中。

1.遵循指南规范为治疗基石，但治疗效果仍存不确定性

根据指南，乳腺癌术后辅助化疗可采用蒽环类、蒽环与紫杉类联合、蒽环与紫杉类序贯等方法进行初始治疗[2]。该患者经过比较规范的综合治疗后仍然出现了转移。晚期乳腺癌是不可治愈的疾病，治疗的主要目的是缓解症状、提高生活质量和延长患者生存期。在决定治疗方案前应对复发或转移部位尤其孤立性病灶进行活检，以明确诊断和重新评估肿瘤的ER、PR和HER-2状态，然后制定相应的治疗方案。

2.综合患者个体情况，完善并更新用药体系改善患者预后

乳腺癌最常转移的转移部位有淋巴结、骨骼、肺、肝脏和大脑，其中肝脏是是乳腺癌第三大常见转移部位[3]。乳腺癌肝转移（BCLM）始终是晚期乳腺癌研究的热点和难点之一，目前对于BCLM患者全身治疗方案的选择基于ER、PR、HER-2的表达情况，主要包括化疗、内分泌治疗及靶向治疗[4]等。该患者术后病理ER有较弱的表达，发现肝转移后由于对肝穿刺检查的恐惧没有在第一时间进行，六线治疗后在反复动员后行肝穿刺，结果显示ER（0），PR（0），C-erbB-2（2+）。后续治疗结合患者自身情况运用化疗、介入治疗、免疫治疗、抗血管生成药等多种治疗方法，目前病情控制良好。

KEYNOTE-355研究显示：PD-L1高表达晚期TNBC一线治疗加用免疫治疗总生存期延长近50%。在CPS≥10的亚组中，帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）达52.7%，缓解的中位持续时间为12.8个月。该患者CPS为20，但由于药物价格的原因，在5线治疗才应用免疫治疗，PFS为7个月，如果能在更早线应用会有更好的治疗效果。

介入治疗与肝转移：乳腺癌治疗方法非常多，肝转移瘤的介入治疗不如其他肿瘤肝转移应用那么广泛。其实对于转移灶比较少的病人，有效的介入治疗也是改善乳腺癌肝转移患者预后的重要治疗方法。

3. 新药展望

戈沙妥珠单抗：人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）在TNBC表达可以高达96%，在正常组织表达较少，是理想的靶点。针对Trop-2开发的抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗（SG）业已成为全球首个获批治疗mTNBC的Trop-2 ADC，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准SG用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC。

T-DXd：新型ADC药物T-DXd在HER2低表达乳腺癌人群中的显著治疗获益。2023年ESMO大会公布了DB04研究的最新数据，截至2023年3月1日，中位随访时间由首次分析结果的18.4个月延长至32个月。T-DXd组的中位治疗时间为8.2个月。

刘国柱教授总结

近年来乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，严重威胁女性的生命和健康。规范的手术和术后辅助治疗之后仍会有相当一部分病人出现复发转移。复发转移的乳腺癌病人应遵循指南进行规范的治疗，更后线的治疗应根据患者对前期治疗敏感性、药物可及性和家庭经济条件等实际情况制定个体化治疗方案，以期为患者带来更好预后。临床工作我们也深刻体会到，好药早用会有效地改善患者预后，提高患者生存获益。相信随着各种新药的面世和医保政策的完善，未来治疗晚期乳腺癌可有更多有效选择，造福更多患者。

专家简介

刘国柱 教授

临沂市肿瘤医院乳腺科一病区副主任 主任医师

山东省抗癌协会肿瘤流行病学委员会副主任委员

山东省医师协会肿瘤化疗医师分会 常委

山东省医药教育协会乳腺专业委员会委员

临沂市抗癌协会肿瘤流行病学委员会主任委员

临沂市抗癌协会乳腺专业委员会副主任委员

临沂市抗癌协会乳腺健康指导专业委员会副主任委员

临沂市医院协会肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员

专家简介

王萍 教授

临沂市肿瘤医院乳腺一科 副主任医师

山东省临床肿瘤学会乳腺专家委员会委员

山东省医师协会中西医学会专业委员会委员

山东省医药生物技术学会精准技术专业委员会委员

临沂市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

临沂市抗癌协会姑息治疗委员会委员

临沂市抗癌协会乳腺健康指导专业委员会委员

参考文献（向上滑动查看）：

[1]孙晓萌,高社干.三阴性乳腺癌的临床治疗现状及新进展[J].实用癌症杂志,2020,35(06):1037-1039.

[2]乳腺癌全身治疗指南（2021年版）[J].浙江实用医学,2021,26(06):520-535.

[3]Liu C, Mohan SC, Wei J, et al. Breast cancer liver metastasis: Pathogenesis and clinical implications. Front Oncol. 2022;12:1043771.Published 2022 Oct 25.

[4]王淋,刘莉花,王海瑞,等.乳腺癌肝转移综合治疗的进展[J].医学综述,2021,27(13):2570-2576+2582.