中南大学湘雅医院沈璐教授：点亮认知障碍诊疗的希望之灯 | 致敬第七个中国医师节·健康中国 你我同行

在刚刚结束的2024年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2024）上，中南大学湘雅医院神经内科主任、国家老年疾病临床医学研究中心副主任沈璐教授及其团队凭借一系列突破性研究成果，成为聚光灯下的焦点。此次盛会汇聚了全球93个国家的逾万名专家学者，沈璐教授率团队携1个大会报告和6个壁报亮相，从揭示中国人群阿尔茨海默病（AD）免疫相关基因的奥秘，到创新生物标志物与遗传学研究，沈璐教授团队正以实际行动书写认知障碍领域的中国新篇章，向世界展示了中国学者在这一研究领域的深厚底蕴与无限潜力。

沈璐教授与AD的缘分大约始于14年前。“2010年，湘雅医院神经内科在国内较早成立了记忆门诊，在临床中我们就发现了一些家系遗传的认知障碍患者。”从那个时候开始，她开始关注认知障碍疾病。随着老龄化社会的加剧，她在临床上看到了越来越多的患者，同行们也越来越关注这类疾病，尤其是AD。“作为临床医生，我们有义务和责任依靠国内庞大的基础群体，去了解中国人AD遗传机制，探究和比较AD的危险因素与欧美的异同，寻求包括祖国医学在内更有效的治疗手段。”

迷雾中的灯塔

面临3大挑战 “整体观”治疗策略至关重要

在岁月的长河中，有些记忆被温柔地收藏，而有些却在不知不觉中悄然流失。阿尔茨海默病（AD），这个被称为“遗忘之海”的疾病，正以其无情的侵蚀力，挑战着人类的健康防线。AD的治疗，如同在茫茫大海中寻找灯塔，充满了不确定性和挑战。

“发病率的快速增长、发病机制的不确定、早期诊断及治疗手段的局限，构成了AD诊疗领域的三大难题。”沈璐教授介绍说，目前全球约有5000万痴呆患者，而该数字在2050年预计将达到1.52亿，而我国痴呆患病率高，患病人数超过1000万，给公共卫生和家庭带来严重的负担。“AD是一个连续发展的过程。冰冻三尺，非一日之寒。AD患者体内的异常蛋白和神经损害在20~30年前便会出现，说明疾病的病理过程在很早就已经启动，然而常规治疗手段大多只能治标，却不治本，只能暂时缓解症状。所以，以整体观的视角，加强早诊早治，才有可能实现阿尔茨海默病治疗的突破。”

在沈璐教授看来，AD是一种全身性疾病，病理机制复杂，而现有治疗药物往往仅针对单一靶点， 这可能是造成现有药物疗效不佳的重要因素。因此，要想实现阿尔茨海默病治疗的突破，基于整体观的治疗策略至关重要。如果注意危险因素的早期干预，早期诊断，综合诊疗，同时保持良好的生活和心理状态，“至少1/3以上的痴呆可以预防，或者发生得更晚一些。”

破晓的曙光

早筛早诊中国方案的创新实践

十多年来，正是在这样的理念指引下，沈璐教授率领团队成员从发病机制、早期诊断到干预手段，都进行了大量有意义的科研探索。

从上世纪90年代开始收集病例，目前沈璐教授团队已经建立起一支拥有4000多例病例的临床研究队列。2022年开始，他们又对浏阳市某社区5000名60岁以上老年人队列进行了3次大规模随访，每年为老人做认知评估和服务，以及多模态认知的筛查。这是目前中国南方最大的认知障碍临床队列和老年社区队列。“希望通过建立这种队列，观察中国认知障碍患者的临床演变特点，生物标志物和影像学的变化，为后续研究打下基础。”

“早期诊断和干预是认知障碍研究的核心”，沈璐教授团队也在AD早期诊断领域取得了突破性进展。比如，他们自主研发的首张“痴呆与认知障碍疾病基因诊断芯片”，更规范，更符合中国人群特色，以涵盖基因广、更新速度快、测序深度高、价格低廉等优势，得到了国内外同行的高度认可。现已在全国多家医院以及国外近2000例患者中推广应用，200余例认知障碍疑难病例获得明确的基因诊断，大大提高了遗传相关认知障碍疾病的诊断水平，相关应用成果也因此荣获了2022年度湖南省医学科技奖一等奖和湖南省临床十大创新奖。

为了让这项技术为更多患者获益，沈璐教授牵头撰写了《认知障碍疾病基因诊断策略中国专家共识》，希望通过多年临床研究经验的总结而成的方案，建立起规范的基因诊断流程，惠及更多AD患者。

目前AD早期诊断通常采用腰穿和PETCT检测，有创且费用高昂。“我们在实验中发现，血浆神经元来源外泌体中PPP2R5C为AD早期诊断标志物，因其临床和基础研究均证实其有效性，我们现在正着手开发相关蛋白检测试剂盒，以期待能在临床广泛应用”。此外， 2023年11月，沈璐教授团队在《Brain Behavior and Immunity》发表原创性成果，首次发现7种血清特异性自身抗体可早期识别阿尔茨海默病并初步完成临床转化，可谓“滴血识病”，AD的诊断手段大大简化、简便。

然而，沈璐教授和团队并未停下探索的脚步。团队在Alzheimer’s & Dementia期刊发表论文，首次发现通过检测人体呼出气中挥发性有机化合物（VOCs），可早期识别认知障碍患者，这种无创呼气识别技术为大规模筛查提供了便捷、经济的解决方案。在今年的AAIC大会上，沈璐教授也受邀汇报了团队的这一突破性研究成果。

在此次大会上，沈璐教授团队和焦彬副研究员团队关于认知障碍的非侵入性诊断的另一项研究成果也引起参会者的高度关注，在这项60岁以上老年人的队列研究中，联合眼动和步态双任务范式可早期识别认知障碍。

多维度综合探讨发病机制；自主研发早期诊断试剂盒；初步探索痴呆的药物治疗新靶点及早期干预体系，在国际上首次克隆了认知障碍相关疾病——神经元核内包涵体病（NIID）的致病基因NOTCH2NLC；首次发现AD新的中国 特色易感基因ECE2；多项研究成果在Brain、Am J Hum Genet、JCI Insight、Hum Mol Genet等国际权威期刊发表……一路走来，沈璐教授及其团队在认知障碍研究的道路上不断探索和创新。他们的工作不仅推动了科学界对AD的认识，也为患者和家庭带来了实际的帮助。每一个研究成果的背后，都是无数次实验和临床实践的积累，是团队成员们不懈追求和努力的见证。

希望之光

脑肠轴与认知健康的新视角

2024年4月，沈璐教授与李吉教授团队合作，在《Gut Microbes》（肠道微生物）发表了最新研究成果。该研究首次发现，长寿人群独特的肠道微生物菌群可通过调控神经活性物质水平来增强大脑功能连接，进而改善认知功能,揭示了脑肠轴在长寿人群认知能力储备中的作用。

“脑肠轴（GBA）是指大脑和肠道菌群之间的双向沟通通路，涵盖了神经系统、内分泌系统及免疫系统、肠神经系统，以及肠道中的微生物菌群。”沈璐教授表示，该通路与多种神经退行性疾病及基础慢性疾病有密切关系。在这个研究中，他们在疫情期间留取了将近100例90岁以上老人及其子女，或有相同生活习惯的非血缘人群的血样和粪便进行了微生物分析。结果显示，长寿个体拥有更健康的肠道菌群，这与认知功能的维持密切相关。这一发现为AD的治疗提供了新的靶点，即通过调节肠道菌群，可能改善或延缓认知衰退。

基于同样的认知，沈璐教授对于国家I类新药甘露特钠在临床的应用认可：“甘露特钠通过重塑肠道菌群，减少神经炎症，最终改善认知功能。我们在甘露特钠IV期临床研究中发现，患者使用甘露特钠后，其认知功能（ADAS-cog、MMSE）、日常生活能力（ADAS-ADL） 均可获得基线以上持续改善。目前，甘露特钠在湖南省已经被纳入“双通道” 管理。

未来之光

从改善生活方式做起 未来可期

不仅仅是“脑肠轴”研究。其实早在2022年5月，沈璐教授团队与国家老年疾病临床医学研究中心谢辉教授团队在国际顶级期刊《尖端科学》（Advanced Science）发布了（骨细胞来源胞外囊泡的抗阿尔茨海默病（AD）的保护作用随衰老而减弱）的最新研究成果。首次揭示“骨-脑轴”信息传递参与AD调控，为AD防治提供了新思路。“我们会发现骨质疏松的病人更容易得老年痴呆，而老年痴呆的病人也更容易患骨质疏松。所以AD患者更应该加强对于骨质疏松的管理。”

沈璐教授强调，生活方式的调整对预防或延缓AD具有重要意义。她建议，保持地中海饮食习惯，控制三高（高血压、高血糖、高血脂），补充钙质，保证充足睡眠，调整情绪避免焦虑抑郁，持续学习以增加认知储备，以及定期锻炼，均有助于降低患病风险。

尽管目前AD的诊疗还有很多的未知，但是全球科学家们，尤其是中国医务工作者取得的创新研究成果，让沈璐教授对于未来诊断和治疗领域可能出现革命性的突破充满信心。

展望未来，沈璐教授预计阿尔茨海默病治疗领域将迎来革命性突破，包括疾病修饰治疗药物的广泛应用，以及无创早期诊断技术的进步。最后，她对患者、家属及同行表示：“让我们携手并进，以信心和决心共同应对认知障碍，通过多学科协作和综合治疗策略，为患者提供更好的生活质量和尊严。”