长期关注和研究肠癌精准治疗领域

结直肠癌（Colorectal Cancer,CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。

邱萌教授是四川大学华西医院结直肠肿瘤中心副主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，中国医师学会结直肠肿瘤分会青委副主委，CSCO大肠癌专委会委员，四川省医师协会结直肠专业委员会副主委。长期致力于消化道肿瘤，特别是结直肠肿瘤和少见肿瘤（如腹膜间皮瘤、阑尾肿瘤、转移性腹膜癌等）的靶向免疫及综合治疗。

她说，目前在肿瘤分子分型指导下的结直肠癌精准治疗决策非常重要，针对越来越多的基因分型，有了越来越多的药物武器和联合治疗策略。比如RAS突变的基因型，原来没有特别有针对性的靶向药物，近两年有了特异针对KRAS G12C突变的小分子靶向药物上市，是一把破冰之”剑”。虽然KRAS G12C突变在晚期肠癌中只占3%，但这对这类病人而言，多了一个新的治疗方法；对于医生而言是一种控制肿瘤的新武器。这类药物在晚期肠癌的后线治疗中单药治疗疗效可以达到20%-30%，采用联合上游的抗EGFR单抗治疗，可以进一步提高到40%。随着更多精准肿瘤靶点抑制药物的上市，疗效将会进一步提高。所以，如何将这些靶向药物进行排兵组合变得非常重要。

邱萌教授长期关注和研究BRAFv600E突变领域。她说，对于伴有BRAF V600E-突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者，BRAF抑制剂单药几乎无效，与抑制上游EGFR的抗体双药联合甚至进一步联合下游MEK抑制剂的三药联合的疗效虽有约20-27%，但仍不太理想。而BRAF V600E-突变/MSS肿瘤中存在多种免疫逃逸机制，因此，靶向治疗联合免疫治疗如PD-1抗体是一种有前景的治疗选择。她在国内率先注册开展了BRAF抑制剂维莫非尼、西妥昔单抗联合免疫治疗的小样本研究，具有开创性意义，通过研究证实了它的安全性的同时，也显示了双靶联合免疫的疗效可达到40%，2023年ESMO（欧洲肿瘤内科学会）年会上，邱萌教授的《维莫非尼、西妥昔单抗联合卡瑞利珠单抗治疗BRAF V600E突变/MSS转移性结直肠癌的耐受性和安全性》做了壁报展示，引起同道关注。ESMO被称为医学界的“奥斯卡”，来自世界各地的医学家齐聚一堂，共同探讨肿瘤学领域的最新进展和突破。邱教授表示，未来这些新的精准治疗药物上市和新的组合最终会惠及临床病人。

综合治疗，最大化、最合理、最科学的诊疗策略

邱萌教授说，结直肠癌目前已经进入肿瘤发病排名第二位，这可能与我们的生活方式、生活压力、遗传以及早期癌前病变没有及时处理有关。从减低发病和提高生存的角度来看，早诊早筛是根本。如果没有及时地早诊早筛，已经诊断为中晚期结肠癌后，病人和家人都非常着急，急切地希望就手术。因为常人传统观念里认为手术是唯一的方式，很多病人认为一开始不做手术，相当于判了死刑，没有任何治愈的希望。其实目前基于肿瘤的精准分期和精准的分子分型，治疗策略上已经有了很大变化。例如微卫星高度不稳定或者MMR蛋白表达缺失的肠癌，对于免疫治疗非常有效，如果病人的肿瘤生长在直肠进肛门地方，一旦手术就必须挖除肛门，而恰好是微卫星高度不稳定或者MMR蛋白表达缺失型，就有可能通过药物性治疗就能达到治愈甚至免除手术，这个例子也非常好说明了分子分型的重要临床价值，虽然这种特殊类型患者比例较小，但是对于这些病人而言可能就会根本改变治疗策略。

即使不是特殊的基因型，如果是中期，特别是中低位直肠癌患者，很多病人担心肿瘤会压迫肠道导致无法解出大便，从而造成梗阻或者出血等。但实际上，我们整体的治疗目标是希望提高这类中低位直肠癌的整体治愈率，而治愈率的达成需要综合性治疗，要进行术前核磁共振检查以及精准分子分型，并进一步评估复发风险高低即如果现在进行手术，复发率有多高？如果通过大样本数据证实它的复发率较高，那需要进行术前治疗，缩小肿瘤的范围，减少远处转移的机会，然后进行手术，术后再进行辅助性治疗，形成“三明治”疗法，通过这样的综合治疗策略，已经明显提高了局晚期直肠癌病人的治愈率。

如果一确诊就是晚期，病人会更加绝望。许多病人都了解肿瘤分为I-IV期，一说到IV期，病人基本处于崩溃状态，认为时间不多了。我们的整体综合治疗策略一直致力于提高这部分病人的生存。在最早的多学科诊疗MDT模式下，许多原本认为5年生存不到5%的转移性肠癌，包括肺转移、肝转移的病人5年内生存率可以达到30%以上。近几年，一些高选择的病人，比如肝转移个数超过10-20枚，开始是不可能手术切除的，但是通过药物治疗控制后实现了转化，获得了手术或局部切除的机会，实现无瘤状态—影像学看不到肿瘤状态，甚至少数病人通过肝移植可以达到5年生存率超过50%。这是一个非常大的提升，从5%到30%再到50%。综合治疗在这个当中非常重要，多学科团队更加重要。

还有，很多病人，当发生转移时非常着急，马上要求药物治疗，化疗、靶向药物、什么药都可以。但对于专科来说，非常强调分子分型，因为不同的分子分型在初诊状态下，正确地靶向治疗可能会影响患者的生存长度，比如同样是RAS/BRAF野生型肠癌，肿瘤长在左半侧肠道者使用西妥昔单抗联合化疗后，总体生存期比使用贝伐珠单抗的生存更好，而反之如果肿瘤长在右半侧肠道者，贝伐珠单抗的疗效则优于西妥昔单抗。因此等待分子检测结果的时间是必要的，除了已经发生严重肿瘤并发症的患者，等待结果的时间对大多数病人来说不会影响到病人的预后。所以，等到这样的结果来指导治疗非常重要。

检测同时也会帮助判断病人的预后，例如之前提到的BRAFv600E病人，采用传统的化疗方式，平均生存期只有9—10个月。而如果我们了解到他的基因型，那么现在有更多的靶向药物可以在后线治疗，甚至在前线联合传统治疗，可以将生存期提高到19个月到20个月，虽然看起来仍然不具有治愈性，但是从生存角度来看，它延长了一倍，这对每个病人来说，即使延长一个月，也有家庭和社会的价值。

结直肠癌，尤其是转移性结直肠癌，非常复杂，需要多学科诊疗。华西医院成立结直肠癌多学科诊疗团队MDT已经将近20年，目前又落地到结直肠肿瘤专病中心，将不同专业的医生放在一个科室、一个平台上对病人进行综合治疗，给病人带来最大化、最合理、最科学的诊疗策略。“我们一直朝着病人生存期达到最大化，甚至有治愈机会的目标去奋斗。”邱萌动情地说。

相信科学，进行合理的治疗沟通

邱萌教授说，结直肠癌发病年龄大多数在50岁以上甚至60岁以上的人群，总体而言，是中老年病人，原来大多数是医生指导病人如何做就怎么做，现在是家庭来看病，病人及其家属通过很多途径，包括自媒体等正向宣传了解到综合治疗策略后，对肿瘤治疗，例如它的症状有什么表现、应该寻找怎样的医生，或者如何思考医生带来的建议，甚至带着指南跟医生讨论方案，我认为是一种进步，包括他们的认知、治疗积极性和沟通的通畅性都是一种进步。但肿瘤治疗是复杂的，不能简单地用今天诊断明天就开始治疗这么简单的时间速度来决定治疗的好坏。首先，需要确诊。很多病人拿着肠镜报告怀疑患有肠癌就来治疗，而是不是肠癌，病理活检非常重要，这需要时间等待。第二，在做综合治疗策略之前，需要完成一些必要的检查，包括分子检测。这对最后的决策和治疗手段、治疗顺序，包括手术、放疗、化疗，甚至晚期靶向治疗等，都非常重要。第三，不要太过于从非专业的角度去解读媒体或专病指南中的数据。因为这是一个庞大的数据，除了临床实践、临床研究外，还有临床经验和个体化处理。从医生角度进行决策，主要涉及两方面，一是肿瘤的特征，包括分期、病理、分子诊断，多学科；二是病人的因素，包括体能、器官功能和基础疾病，还有社会的关注、支持体系和经济。

因此，我们希望病人能够理解疾病目前的治疗现状，对治疗的预期医生会有合理化的建议，会在每一步当中沟通治疗的目标、治疗的选择以及治疗的结果。对于老年病人，可能更多希望将生活质量保留在较好的水平，这也是可以进行沟通的，治疗的强度和选择并非唯一，往往有许多方案供大家选择，会有一个排序和建议。所以，还是要尽量与医生沟通，相信医生的判断，也可以就自己期望了解的问题提出来进行沟通。

晚期肿瘤患者压力巨大，尤其是老年患者心理压力非常大。因此，我们现在提倡围治疗期多学科康复，心理的、营养的多学科团队，与单一以治疗为目标的团队存在差别。在这个过程中，包括在食管癌、肠癌、肺癌等领域已经被相应证实，除了标准药物性治疗或者放化疗、手术手段外，通过围治疗期的康复和心理营养的治疗，可以改善病人的生存，提高病人生活质量，这一部分被称为肿瘤的支持治疗，是整个肿瘤治疗策略的另一条腿。一个是治疗手段，另一个是支持治疗手段，目前所有医生和病人都非常关注这两方面。“我们一直在不断改进治疗结果和预后，一直在努力，相信科学，进行合理的治疗沟通。”

而对于不良的生活习惯可能导致肠癌发生的问题，邱萌教授也提醒，一是饮食，高脂高糖、缺少纤维素和维生素饮食的风险较高，加工肉和红肉的摄取要控制；二是吸烟，也是肠癌高风险不良生活方式；三是久坐不动，少运动和肥胖，也会带来肠癌的高风险。另外就是有家族史的，例如既往家族里面有息肉或者家族性息肉病，有肠癌或者消化道肿瘤的病人，要做早期筛查，虽然无法通过生活方式改变，但是遗传因素可能会在不良生活方式或外因物质因素的影响下，可能会更容易激发易感性。情绪压力也会有导致肠癌风险增加。

所以，在力所能及的情况下，我们要做到健康饮食，适当运动，戒烟限酒，心情的自我调节、释放和交流。如果家族存在遗传高风险或患病风险，应尽早筛查，或者进行例行的常规检查，将这种疾病扼杀在癌前或者早期阶段。像目前普及肺部检查之后，很多病人肺癌早期检测出来，手术治疗可以解决问题，治疗更简单，而且节省了医疗费用，预后还好。

医疗科研的新突破

四川大学华西医院是研究型医院，除了承担大量临床工作外，还需要承担为中国患者特别是西南地区的病人，探索新的治疗策略或者方向。

邱萌教授说，结直肠肿瘤中心是多学科框架，内外科一起工作，共同为病人制定方案。我们的研究方向主要集中在局晚和晚期两个大的方向。局晚方面，我们团队在全国具有一定影响力，特别是局晚期直肠癌的新辅助治疗策略，今年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，中心主任王自强教授做了口头报告。另外，关于结肠癌，术后容易复发转移的病人，我们提出对肿瘤较大的、局部分期非常晚的病人进行新辅助治疗，已完成了三药新辅助化疗的小样本研究，也看到了肿瘤的快速退缩和病理缓解。

此外，我们中心较早提出局晚期直肠癌减少放疗的方案，对于局部复发风险较小且无法从放疗中获益的病人，提出去放疗策略。目前，全国三期研究入组已全部结束，期待数据能够支持中国病人进一步细化局晚期直肠癌术前治疗的方法或者策略，以及不同策略之间的获益人群。

对于晚期肠癌，我们更加关注不同基因分子分型治疗策略的优化，例如RAS/BRAF野生型的左半肠癌患者，是以西妥昔单抗联合化疗作为标准方案。但是在西妥昔单抗联合化疗的选择方面，一直建议以氟尿嘧啶联合奥沙利铂或者伊立替康进行治疗，需要两周用一次，并且需要持续输注48小时，住院日较长。基于国外的研究，国内外指南都不再支持口服化疗药卡培他滨与西妥昔单抗的联合方式。而我们始终认为卡培他滨联合西妥昔单抗的治疗具有很好的临床运用前景，但是缺乏比较高的有说服力的循证医学证据。因此，在2020年前我们开始设计华西医院的卡培他滨联合奥沙利铂、西妥昔单抗的简化治疗方案，与标准的氟尿嘧啶联合奥沙利铂联合西妥昔单抗进行对照研究。目前II期研究已经结束，结果显示华西提出的简化卡培他滨联合西妥昔单抗方案，只需要住院一天就可以结束治疗，甚至在门诊就可以完成，而且在疗效和安全方面表现良好。现在还在投稿中，相信这个结果会帮助大家在临床上多一个选择。

在BRAFv600E突变患者中，邱萌教授在国内最早进行了靶向联合免疫方法的探索，并最早提供了十几例安全性数据，有不错的疗效。在这项研究后，许多医生会考虑选择这一方案，选择身体条件较好的病人进行探索，有助于临床推广实践。

邱萌教授也是国内较早关注肠癌卵巢转移的医生，最早梳理了全国多中心这种特殊转移类型的治疗策略和预后，较早在国内揭示出肠癌卵巢转移生长较迅速，并且对传统的放疗和化疗不敏感，应该让外科医生更早切除病灶，病人可以获得其他治疗机会。

对卵巢转移的关注是源于10年前邱萌医生遇到一位妊娠期结束刚生了小孩的女性患者，很快发生卵巢转移，并且伴有大量胸腔积液，卵巢大到十几公分，还有肝转移和肺转移。病人病情危重，腹水非常多，导致坐不稳、睡不平。经过充分沟通，最后外科医生将他最大的卵巢病灶切除，但是手术完成后胸腹水很快就消失，换来了接受其他药物治疗的机会。虽然最终病人未能治愈，但是换回了近两年的陪伴孩子的时间。这个病例让大家进一步认识到，不同的转移，愈后不一样，治疗也不同。

现在，邱萌教授又在关注肝转移以及肝动脉泵持续灌注化疗，并已经开展了一项小样研究，做了50来例。在所有药物都没有效果之后，将治疗路径改变，在肝脏局部进行持续灌注化疗，并通过置泵减少了病人的多次介入，也减少了医疗费用，70%的病人肿瘤标志物下降，接近30%的客观有效率，可以明显缩小肝脏转移。“这些方法对于晚期没有其他治疗方法、肝脏负荷较大的病人，是我们探索的一个方向。当然，我们也非常关注靶免等方面，尤其是MSS型的探索。我们希望这些探索能够为提供临床决策和实践带来一些帮助。”

为病人寻找最好的治疗方案，为临床提供最大的决策帮助，邱萌教授用自己的探索和实践，诠释了“大医精诚”“医者仁心”的深刻内涵。