肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤，依据病理学分类，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类[1]。肺癌晚期肿瘤细胞可以通过血道转移、脑脊液种植播散等途径使肿瘤细胞在软脑膜、蛛网膜下腔以及脑脊液室内浸润，损害脑实质、脑神经及软脊膜，形成柔脑膜转移（LM）。LM在肺癌中最为常见，发病率为3%~5%[2]。《医师报》特邀浙江大学医学院附属第一医院王懿娜教授、叶香华副教授、唐小平副教授、徐庆生副教授，树兰医院吴颖芳结合一例肺癌合并敏感基因突变患者柔脑膜转移的病例，探讨肺癌合并敏感基因突变患者的诊疗策略。

01徐庆生副教授：一例肺癌合并敏感基因突变患者柔脑膜转移的救治分享

30岁女性，2019年3月主因腰背部疼痛10余天就诊于外院，诊断为右肺中叶肺癌伴肺内、胸椎多发转移，考虑淋巴道转移。更换治疗方案五次后，出现头痛加重伴癫痫反复发作。

01辅助检查

2019-03-11肺部CT示：右肺中叶肺癌伴肺内、胸椎多发转移；右上肺小叶间隔增厚考虑淋巴道转移。PET/CT示：右肺中叶结节伴FDG摄取增高，考虑为肺癌；右肺上叶癌性淋巴管炎形成；两肺多发转移；多发骨转移。纵隔及左锁骨上窝小淋巴结FDG摄取轻度增高，转移淋巴结不除外。

肺部穿刺病理：见癌细胞，低分化腺癌。

基因检测：EGFR exon19 E746-A750del。

图1 患者NGS检测

02初步诊断

肺癌伴多发转移

03治疗经过

2019年4~6月予阿法替尼40mg+地舒单抗治疗后症状缓解。

2019年6~9月因副作用，阿法替尼减量至30mg，期间骨痛加重，予腰椎及骨盆局部放疗。因腹泻严重，肿瘤标志物CEA上升： 73ng/ml，血液NGS检测：未见任何突变，故改用奥希替尼80mg后，腹泻好转且CEA下降。

2020年3月起出现头晕，视物模糊，予贝伐珠单抗联合化疗共2周期，症状稍有好转。5月头晕症状加重，查CEA 281 ng/ml；肺部CT示：左肺下叶微小结节，建议随访。两肺散在少许增殖灶。上腹部CT平扫未见明显异常；头颅MR示未见颅内转移及脑膜转移征象。停靶向药，改为阿替利珠单抗1200mg+培美曲塞二钠+贝伐珠单抗治疗。但症状未缓解，头胀痛加重，考虑免疫性脑炎，激素治疗，停用阿替利珠单抗，继予培美曲塞二钠+贝伐珠单抗治疗，查CEA：381.4ng/ml，症状持续加重，予腰穿检查示压力正常，脱落细胞阳性，确诊柔脑膜转移（图1），予奥希替尼160mg口服治疗，头痛症状逐渐改善。

图2 患者脑脊液NGS检测

2020年9月症状加重，头痛，反复癫痫发作就诊我院，头颅MR示柔脑膜转移（图2）。予甘露醇激素白蛋白对症治疗，奥希替尼160mg+3759原料药400mg，行腰穿压力340mm H2O，CSF脱落细胞阳性，脑脊液CEA升高。予MTX 10mg 鞘内注射一次，白细胞、血小板下降明显，予暂停。改奥希替尼160mg+达克替尼45mg，加用全脑放疗，头痛症状缓解，癫痫稍有好转。

图3 患者头颅MR结果

2020年11月，予靶向药达克替尼45mg联合卡博替尼60mg，因副作用大，减量为达克替尼15mg联合卡博替尼45mg，全脊髓增强磁共振提示软脊膜强化明显，予全脊髓放疗。

放疗结束后，2021年1月予培美曲塞10-15mg，一周两次，2周一疗程，共2周期（8次）。头痛及癫痫症状缓解，KPS评分：60，脑脊液示：腰穿压力正常，CEA 130-140ng/ml。

2021年3月因不能耐受靶向副作用，改奥希替尼160mg+安罗替尼8mg，耐受可，脑脊液CEA：123.3 ng/mL，较前稍下降。

2021年5月头痛加剧，癫痫发作，腰穿示：250 mmH2O，CEA：282.3 ng/mL，磁共振提示脑积水加重。2021年6月予Ommaya囊植入，改为伏美替尼160mg口服，培美曲塞30mg鞘内注每周三次。因颅内压力高，切口渗液，因颅内高压，营养状态差，抗血管药物切口愈合困难，故行侧脑室腹腔分流，患者症状缓解，癫痫控制，Kps评分80，患者柔脑膜确诊后最终存活27月。

04疗效评价

根据患者2021年8月26日头颅CT复查结果，Ommaya囊和分流管脑室端位置良好，患者神经系统症状明显改善，无明显神经功能缺损，肺部复查稳定。

05病例总结与思考

本例患者在确诊肺癌脑膜转移入院后，患者脑膜有强化，单纯鞘内注射治疗效果较差。考虑患者身体状态及癫痫发作实际情况，开展全脑放疗的姑息疗法，后进行全脊髓放疗。后续疾病进展出现头痛加剧及癫痫发作进展，腰穿结果示压力较高，脑积水严重，故行Ommaya囊及鞘内注射治疗。通过外科压力评估等干预方式、多学科协作，共同保障患者治疗效果与生存质量改善[3]。

02大咖点评

王懿娜教授：疗效不佳或与共突变相关，多种危险因素可致脑膜转移

该病例治疗过程较为复杂，经历几次化疗靶向药物的更换，但进展较快，一线治疗仅12个月进展为柔脑膜转移，疗效较不理想，在后续治疗中医生为患者选择全脊髓放疗的方案，但收效仍不明显。患者为EGRF19del突变，研究显示EGRF19del突变患者的无进展生存和总生存时间获益明显高于21 L858R突变的患者[2]，该患者由于基因检测提示egfr 19del合并tp53突变，这种共突变可能对靶向治疗形成干扰，影响临床疗效，导致治疗效果远不如预期。

该患者选用培美曲塞联合Ommaya囊，情况较为稳定，可保证脑脊液顺利流出，减轻患者的颅内压力，一定程度上提高了患者的生活质量，但是至于是培美曲塞或Ommaya囊发挥的作用更大，还有待商榷。现阶段尚无完善的手段预测患者是否会发生脑膜转移，据临床经验而言，女性、肿瘤负荷较高、肿瘤分化较差、年轻的患者往往进展更快，更容易发生脑膜转移。

叶香华副教授：传统化疗可有效减轻患者症状多种治疗方案相互配合可延长患者生存

针对NSCLC柔脑膜转移，当前主要治疗方式包括系统性化疗、分子靶向治疗（三代TKI抑制剂）、鞘内化疗、全中枢放疗四种类型，其中鞘内注射即将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞[2]。传统化疗可有效减轻患者症状，可进一步联合Ommaya囊、鞘内注射、靶向药物、脑室内引流等多种方案、多种干预手段相互配合，可延长患者生存期，提升患者生活质量。目前在放射治疗、鞘内治疗、靶向治疗和免疫治疗方面看到了希望。未来需要对更多的LM患者进行研究，以评估这些疗法的疗效。根据适当的NSCLC脑转移患者确定剂量、最佳方案、联合治疗和标准化反应标准需要在前瞻性研究中仔细考虑[2]。

吴颖芳：经Ommaya囊行脑室内化疗更安全便捷，伏美替尼加倍剂量改善患者生活质量

鞘内治疗给药途径包括经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya囊行脑室内化疗。与经腰椎穿刺鞘内注射给药相比，经Ommaya囊给药安全性更好，可避免鞘内注射误将药物注射到硬膜外间隙的风险，亦可避免硬膜外和硬膜下血肿的发生。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段，研究发现鞘内化疗可有效提高患者生存期[5]。由于鞘内大剂量多次注射化疗药物，可产生较重的神经系统毒性，反复腰穿亦会增加患者的心理负担，且存在化学性脑膜炎及颅内感染风险。患者选用了培美曲塞联合Ommaya囊，情况较为稳定，可保证脑脊液顺利流出，减轻患者的颅内压力，一定程度上提高患者的生活质量。

本例为典型的肺癌合并敏感基因突变，患者后续出现多次脑脊液压力增高、脑膜转移。在药物选择方面，奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼均为EGFR T790M抑制剂。三者对比分析，伏美替尼安全性稍好，研究显示应用三倍剂量伏美替尼，患者疾病控制率明显提升，但不良反应相对有一定增加[6]。本患者年龄为年轻女性，肿瘤恶性程度较高，前期一线治疗后无进展生存时间较短，发生脑膜转移，通过Ommaya囊引流，鞘内注射，再行伏美替尼的加倍剂量治疗，PFS得到明显缓解。通过加倍剂量的方式，明显提高脑内的浓度，改善患者症状及生活质量，对患者来说是非常好的选择，但患者的后续治疗仍存在难度。

唐小平副教授：早期识别及时干预，多学科合作提升患者生存获益

本病例棘手且典型，在整个治疗过程中，临床医生及时发现患者EGRF19del基因突变，肿瘤抑制基因失去抑癌活性，是临床疗效及预后评估的不良预测因子。脑膜转移十分危险，应尽早发现、尽早预测，当肿瘤负荷比较高，尤其两肺广泛转移容易出现颅内转移，需注重基线判断。在基线时行磁共振增强，提前发现微小颅内转移等早期表现，尽早行腰穿，及早预防。

此外，进行肿瘤标志物或DNA检测也可有一定助益[2]。临床肺癌脑膜转移的治疗需合理应用多种方法及药物，包括抗血管生成、鞘内注射、免疫治疗等。虽然免疫治疗可能最终获益有限，但在脑膜转移中，免疫治疗亦有较好的获益[2]。此外，在肺癌脑膜转移治疗中，可通过外科干预手段如压力评估等，分析患者情况，制定规范诊疗策略，尽早开展鞘内注射，考虑埋置皮下脑脊液存储器/脑室内导管，最大提升患者生存获益。

03总结

本例患者为肺癌合并敏感基因突变患者，后续出现脑膜转移，采取全脑放疗、全脊髓放疗、Ommaya囊鞘内注射方案等多种治疗方法，通过外科干预手段及多学科合作制定规范诊疗策略，最终提升肺癌脑膜转移患者的生存获益，其神经系统症状明显改善，肺部复查稳定。鞘内化疗可有效提高患者生存期，Ommaya囊较腰椎穿刺鞘内注射给药安全性更好，降低神经系统毒性及颅内感染风险，一定程度提高患者的生活质量。

专家简介

王懿娜 教授 浙江大学医学院附属第一医院

医学博士 硕士生导师

肿瘤内科主任医师

美国罗马琳达大学医学中心访问学者

意大利佛罗伦萨卫生署医院访问学者

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青委委员

浙江省抗癌协会肿瘤靶向与细胞治疗分会委员

浙江省数理医学学会肿瘤诊疗一体化专委会委员

专业方向：肺癌、食管癌、胸腺癌等胸部肿瘤诊治

学术成果：主持及主参国自然4项，主持省级课题2项；发表SCI论文10余篇; 承担多项临床试验

专家简介

叶香华 副教授 浙江大学医学院附属第一医院

浙江大学医学院附属第一医院 肿瘤放射治疗科

科室行政副主任，副主任医师，放射肿瘤学博士

主持及参与多项国家/省级课题，发表SCI论文30余篇、MICCAI/ASTRO会议论文多篇

主要领域：胸部恶性肿瘤放化疗；放疗人工智能及大数据分析；放疗相关性微生态研究。

中国研究性医院学会放射肿瘤专委员 委员

浙江省数理医学会 总会副秘书长

浙江省产学研促进研究会 总会副秘书长

浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞专业委员会 副主任委员

中国医药教育协会肿瘤放射治疗专业委员会 委员

中国医药教育协会肺癌专业委员会 委员

浙江省医学会放射肿瘤治疗学会青委会 委员

浙江省医师协会乳腺癌专业委员会 委员

浙江省肿瘤防治联盟小细胞肺癌专业委员会 委员

浙江省抗癌协会生物治疗专委会 委员

专家简介

唐小平 副教授 浙江大学医学院附属第一医院

浙江大学附属第一医院呼吸内科副主任医师

专业特长：

从事呼吸内科临床工作十余年，擅长肺部肿瘤的诊断和精准治疗，呼吸道感染及危重症的诊治；哮喘、慢性阻塞性肺部等肺部炎症性疾病的诊断及治疗；睡眠呼吸障碍性疾病的诊治及肺部间质性病变等疑难病的诊治。

学术研究：

省医学会呼吸分会肺癌精准诊疗学组委员

省预防医学会社区卫生与疾病预防控制专委会委员

省预防医学会过敏性疾病预防与控制专业委员会委员

在SCI及国内一级杂志发表多篇论文，主持和主参省卫生厅、科技厅多项课题，参与多项国际国内多中心临床药物试验。

专家简介

徐庆生 副教授 浙江大学医学院附属第一医院

浙江大学医学院附属第一医院神经外科

主要致力于脑转移的手术等综合诊治及立体定向伽玛刀治疗

中国医疗保健国际交流促进会颅底外科学分会委员

浙江省抗癌协会神经肿瘤专委会青年委员

作为负责人承担多项研究课题。作为第一作者在《Neurology》、《中华神经外科杂志》等国内外杂志刊物发表论文二十余篇

专家简介

吴颖芳 树兰（杭州）医院

树兰（杭州）医院主治医师

毕业于浙江大学医学院，浙江大学肿瘤学硕士

擅长：肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌等规范化及精准治疗

参考文献：（滑动查看）

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021,71(3):209-249.

2. Wang Y, Yang X, Li NJ, et al. Leptomeningeal metastases in non-small cell lung cancer: Diagnosis and treatment[J]. Lung Cancer, 2022,174:1-13.

3. Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al. NCCN Guidelines Insights: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 2.2021[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2021,19(3):254-266.

4. Le Rhun E, Devos P, Weller J, et al. Prognostic validation and clinical implications of the EANO ESMO classification of leptomeningeal metastasis from solid tumors[J]. Neuro Oncol, 2021,23(7):1100-1112.

5. 中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.肺癌脑转移中国治疗指南(2021版).中华肿瘤杂志,2021,43(03):269-281.

6. Han B, Zhou C,Wu L, et al. 1210P preclinical and preliminary clinical investigations of furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions(20ins)[J]. Ann Oncol,2021,32: S964-.

本栏目鸣谢单位：齐鲁制药

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