医师报讯（融媒体记者 王丽娜）“咽喉要道”是对颈部方寸之地的形容，这里是大脑总部和机体的联通之处，也是饮食、空气进入人体的重要“交通枢纽”。鼻咽癌（NPC）恰恰发生在这一要道之上，鼻咽癌对放疗敏感，因此，如何在这方寸之地“舞刀弄枪”，杀伤肿瘤细胞的同时，尽量保护周围组织器官，成了放疗专家研究的重点。近日，国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院易俊林教授团队首次根据鼻咽癌颈部淋巴结（LN）的空间分布，揭示了颈部淋巴结各个引流模式下潜在的转移距离，研究者据此提出从最远端转移淋巴结的最低点向下外扩3 cm作为颈部临床靶体积（CTV）的下界，该靶区勾画策略较目前指南推荐的靶区更小。这些发现促进了对淋巴结转移模式的深入了解，为个体化CTV的勾画提供了重要证据。（Clini Cancer Res. 2月13日在线版）

淋巴结空间转移距离至关重要 

NPC是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，其5年总生存率现已超80%。在调强放射治疗时代，精确勾画颈部临床靶区（CTV）对于保证局部区域控制同时，减少对周围器官造成不利影响至关重要。

目前，鼻咽癌的颈部靶区勾画推荐主要基于淋巴结的受累程度和颈部解剖区域。国际指南建议，对于无论T分期和N分期，颈部CTV均须覆盖双侧咽后、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴa区淋巴结；对于有同侧颈部转移淋巴结的患者，颈部CTV还须覆盖同侧Ⅳ和Ⅴb区。然而，由于鼻咽癌的淋巴结跳跃性转移罕见，且野内复发是区域失败的主要模式，因此有理由推断鼻咽癌的淋巴转移可能与空间距离相关，而非严格遵循解剖标志。

研究者于定位MRI标记了每位患者所有颈部转移淋巴结的几何中心坐标。基于空间分布，计算了3种引流模式下（任意引流方向、头尾引流方向、最远端两个淋巴结之间）各个淋巴结之间的欧式距离（ED，即直线距离）和垂直距离（VD）。覆盖95%转移淋巴结或患者的最近邻的ED和VD（p95-ED和p95-VD）被认为是转移距离。

发现淋巴结最大引流距离

研究共对948例患者的5836个转移性LN进行了空间分布分析。结果显示，转移淋巴结距离第一颈椎横突下缘中点（LPC1）的中位VD为3.40 cm（范围：0~13.64 cm）。95%的转移淋巴结位于LPC1下方8.60 cm范围内。

三种空间分析模式中，在LN水平上，p95-ED分别为2.83、3.28和3.55 cm；p95-VD分别为2.17、2.32和2.63 cm。在患者水平上，p95-ED分别为3.25、3.95和         3.81 cm；p95-VD分别为2.67、2.81和2.73 cm。

在内部验证中，超过95%的复发LN发生在与初始原发LN最近邻直线距离（nnED-R）2.91 cm和最近邻垂直距离（nnVD-R）0.82 cm内；外部验证中的相应距离分别为2.77和0.67 cm。

距离最近邻初始原发淋巴结1、2和3 cm的nnVD-R分别覆盖了97.2%、99.3%和100%的复发淋巴结。

结论

在鼻咽癌中，不限制引流方向，95% LN的转移直线距离在3.95 cm内，95% LN转移的垂直距离在2.81 cm内，因此，将从最远端淋巴结向下外扩3 cm 作为鼻咽癌颈部临床靶体积的下界，可能是合理的。这些发现促进了对淋巴结转移模式的深入了解，为个体化 CTV 的勾画提供了重要证据。

研究者说

易俊林教授

中国医学科学院肿瘤医院放疗科   副主任

中国医学科学院肿瘤医院廊坊院区  副院长

中国医学科学院肿瘤医院廊坊院区质子放疗中心主任

中华医学会放射肿瘤治疗学分会 全国委员

中国医师协会毕业后医学教育放射肿瘤科专业委员会  副主委

中国临床肿瘤学会鼻咽癌专家委员会 候任主任委员

中国临床肿瘤学会肿瘤放疗专家委员会 秘书长  

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会 副主委

中国人体健康科技促进会鼻咽癌专委会 副主委

本研究首次根据鼻咽癌颈部淋巴结的空间分布揭示了颈部淋巴结引流距离。与传统的根部解剖位置映射淋巴结的分布不同，空间分析可以利用每个淋巴结坐标计算两个既定淋巴结之间距离。

本研究在三种空间转移模式中分析了淋巴结转移距离，包括颈部淋巴结的所有潜在引流方式。基于可覆盖95%患者和颈部淋巴结的淋巴结引流距离，研究进一步提出缩小鼻咽癌颈部CTV的优化策略。与传统的基于解剖标志或固定距离的CTV勾画方法相比，此研究结果为更精确和个性化地勾画鼻咽癌的CTV提供了证据。且这种CTV勾画方法的合理性得到了纳入区域淋巴结复发患者的独立内部和外部队列的进一步验证。

这项研究提出了对淋巴结空间转移模式更深入的见解，并揭示了利用独立的淋巴结引流距离而不是统一的解剖标志来优化 CTV的重要策略。

更详细内容：

研究设计

本研究中，训练组患者入组了中国医学科学院肿瘤医院2010年至2021年接受放疗的948例N1-3期，同侧颈部具有≥2个转移淋巴结的鼻咽癌患者。此外，还纳入本院109例和复旦大学附属肿瘤医院60例具有区域淋巴结复发的患者分别作为内部和外部验证队列。患者基线MRI、临床病历资料、随访信息完整全面。研究排除了仅咽后淋巴结转移和接受过颈部淋巴结切除活检术患者。

那么淋巴结在空间上的转移距离是如何分析的呢？首先，研究者于定位MRI标记了每位患者所有颈部转移淋巴结的几何中心，坐标设为（XLN, YLN, ZLN）；并且标记第一颈椎横突下缘中点坐标（XLPC1, YLPC1, ZLPC1）；然后，基于空间分布，研究者计算了3种模式下每位患者各个淋巴结之间的欧式距离（ED）和垂直距离（VD）：图1A示ED和VD的示意图。转移淋巴结LNa (Xa, Ya, Na) 和任何其他淋巴结LNx (Xx，Yy，Zz) 之间的 ED 和 VD 计算如下：

研究按照三种空间转移距离分析模式（任意方向、头尾方向、最远端转移）：

1.任意方向的淋巴结转移距离：不考虑扩散方向（图 1B）。

2.头尾方向淋巴结转移距离：鼻咽癌淋巴结转移更可能是由头到脚方向，逐步转移，跳跃转移非常罕见，研究者进一步评估了头尾方向淋巴结转移距离（图 1C）。

3.最远端两个淋巴结之间的转移距离：距原发灶最远两个淋巴结之间的距离更可能代表远端淋巴引流的范围，因而进一步评估了每位患者最远端两个淋巴结之间转移距离（图 1D）。

图1 三种空间转移距离分析模式示意图 

每种模式的转移距离均计算了欧式和垂直距离。鉴于转移淋巴结最有可能来源于最邻近的颈部转移淋巴结，于是，研究者利用各个淋巴结最近邻欧氏距离（nnED）和最近邻垂直距离（nnVD）来表示其转移距离。上述所有距离指标均从转移淋巴结和患者两个层面进行分析。覆盖 95% 转移淋巴结或患者（p95-ED 和 p95-VD）的最近邻的ED和VD被认为是转移距离。

考虑到淋巴结大小可能会影响其转移距离，在淋巴结水平上，进一步研究了在各个淋巴结最大径(MD)组中p95-ED和p95-VD。

在内部和外部验证队列中，计算各个患者复发淋巴结（Re-LN） 和同侧各个初始原发转移淋巴结之间的ED和VD距离（图 1E）。与训练队列类似，验证队列中的复发淋巴结最有可能来源于最邻近的初始原发淋巴结转移。因此，计算Re-LN的最近邻欧氏距离（nnED-R）和最近邻垂直距离（nnVD-R）来表示初始原发淋巴结的复发转移能力。 

研究结果

研究共对 948 例患者的 5836 个转移性 LN 进行了分布分析。结果显示，转移淋巴结距离第一颈椎横突下缘中点（LPC1）的中位 VD 为 3.40 cm（范围：0-13.64 cm）。95%的转移淋巴结位于 LPC1 下方 8.60 cm 范围内。

三种空间分析模式中，在 LN水平上，p95-ED分别为2.83、3.28和3.55 cm；p95-VD分别为2.17、2.32和2.63 cm。

图 2A示转移性淋巴结的总体分布模式 

注：转移淋巴结距离第一颈椎横突下缘中点（LPC1）的中位 VD 为 3.40 cm（范围：0-13.64 cm）。图 2B 示转移淋巴结与 LPC1的每个 VD 范围对应的淋巴结数量和百分比。图 2C示95%的转移淋巴结位于 LPC1 下方 8.60 cm 范围内

图3 三种空间分析模式中所有 ED 和 VD 数据

注：对于不考虑淋巴结扩散方向的转移距离，在淋巴结水平上，p95-ED 和 p95-VD 分别为 2.83 和 2.17 cm（图 3A）。在患者水平，覆盖 95% 患者的p95-ED 和 p95-VD分别为 3.25 和 2.67 cm（图 3B）。 p95-ED 和 p95-VD 趋于随着转移淋巴结最大径(MD)的增加而增加（图 4A-B）。图3C-D提供了头尾方向转移距离ED 和 VD 的详细数据。在淋巴结水平，p95-ED 和 p95-VD 分别为 3.28 和 2.32 cm（图 3C）。在患者水平，覆盖 95% 患者的p95-ED 和 p95-VD 分别为 3.95 和 2.81 cm（图 3D）。p95-ED 和 p95-VD 的值趋于随着 LN 的 MD 略有增加（图 4C-D）。图3E-F提供了最远端两个淋巴结之间淋巴结间ED 和 VD 距离的详细数据。在淋巴结水平，最尾端两个 LN 的 p95-ED 和 p95-VD 距离分别为 3.55 和 2.63 cm（图 3E）。在患者水平，覆盖 95% 患者的 p95-ED 和 p95-VD 距离分别为 3.81和 2.73 cm（图 3F）。

图4 p95-ED 和 p95-VD与转移淋巴结最大径(MD)关系图

注：p95-ED和p95-VD与趋于随着MD的增加而增加（图 4A-B）；p95-ED 和 p95-VD 的值趋于随着 LN 的 MD 略有增加（图 4C-D）。

图5 内部验证队列和外部验证队列情况

 注：在 109 名具有区域淋巴结复发的患者内部验证队列中，共标记了144 个 Re-LN和 873 个初始原发淋巴结(O-LN)。覆盖 95% 患者的 nnED-R 和 nnVD-R 分别为 2.91 和 0.82 cm（图 5A），均明显小于原发三种情况下的相应距离。距离最近邻初始原发淋巴结1、2 和 3 cm 的 nnVD-R 分别覆盖了 97.2%、99.3% 和 100% 的复发淋巴结（图 5B）。在 60 名具有区域淋巴结复发的患者外部验证队列中，共标记了78 个 Re-LN和 471 初始原发淋巴结。覆盖95%患者的nnED-R和nnVD-R分别为2.77和0.67cm（图5C）。这些距离在数值上小于内部验证队列中的相应距离。距离最近邻初始原发淋巴结 1 和 2 cm 内的nnVD-R覆盖了94.9%和100%的复发淋巴结（图 5D）。值得注意的是，Re-LN 距离LPC1 的垂直距离 VD（内部验证队列为 3.0 cm，外部验证队列为 4.1 cm）显著小于初始原发淋巴结至 LPC1的距离（内部验证队列为 5.6，外部验证队列为 6.3 cm；P均<0.001），表明没有淋巴结从初始原发淋巴结靶体积（GTV）的下缘复发。此外，研究者发现内部验证队列中的 131 个（91.0%，131/144）Re-LN 和外部验证队列中的 74 个（94.9%，74/78）Re-LN与具有最大MD的初始原发淋巴结之间的nnED和nnVD距离最近，表明复发淋巴结很有可能是由具有最大淋巴结负荷的初始原发淋巴结转移而来。基于上述距离数据，研究者提出将从最远端转移淋巴结的最低点向下外扩3cm作为颈部CTV的下缘。以一位具有区域淋巴结复发的患者（175 cm、70 公斤、T2N2M0 期男性）为例，分别根据2017年国际CTV勾画指南（图5E）和本研究提出的勾画方法（在最远端转移淋巴结向下外扩3cm，图5F）来勾画颈部CTV。同时，也根据周围解剖标记在MRI上标记了Re-LN的位置。显然，与指南推荐的CTV勾画方法相比，本研究建议的CTV勾画方法显著减少了颈部CTV的体积，却足以覆盖 Re-LN（图 5F）。