编者按：造血干细胞集落刺激因子（CSF）能够有效缩短中性粒细胞减少的持续时间和严重程度，并且能降低中性粒细胞减少性发热的风险。此外，在CSF的支持下，有助于患者接受更高剂量或剂量密集的化疗。美国临床肿瘤学会（ASCO）于1994年制定了第一版“CSF临床实践指南”。

今年7月13日，ASCO再次在线更新了CSF临床应用指南。新指南更新的一项重要变化是不建议对接受利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（R-CHOP）方案治疗的淋巴瘤患者给予常规预防性CSF治疗。只有当淋巴瘤患者的发热性中性粒细胞减少症的发病风险达20%时，才推荐预防性CSF治疗。新指南的另一项更新是对尿路上皮癌患者接受剂量密集型氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂（M-VAC）方案化疗时，推荐预防性使用CSF。此外，新指南指出，2006年以来的临床研究结果表明，使用CSF并未造成罹患急性髓细胞样白血病或骨髓增生异常综合征风险的提高。

【权威解读】

新指南  新动向

▲  浙江大学医学院附属邵逸夫医院 寿佳威 潘宏铭

由于患者的伴随疾病，文化水平以及社会经济状况等各方面的不同，使得临床上使用CSF需要更加个体化，注重性价比。医护人员需要认真做好患者宣教，合理使用CSF，以减少各类并发症的发生。

ASCO专家组根据证据级别和获益程度，对新指南的12条推荐内容作出相应级别推荐。

CSF预防性使用可以明显降低中性粒细胞减少性发热的发生率，但是否能降低全因素死亡率或感染相关死亡率，仍有分歧。总体来说，接受剂量密集方案化疗的患者死亡风险下降较大，常规剂量强度化疗的患者也有一定程度的获益。在晚期肿瘤化疗中不推荐为了追求剂量强度而预防性使用CSF。在前一个周期出现粒细胞减少相关并发症后，下调剂量强度也是合理的。

新指南指出，在高复发风险的乳腺癌新辅助或术后辅助化疗中应用剂量密集方案联合CSF支持为强烈推荐，新增尿路上皮癌中使用HD-M-VAC方案，但作为一般推荐。而在非霍奇金淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、骨肉瘤以及肉瘤中应用高剂量强度的化疗方案结果均为阴性，都不作推荐。

在造血干细胞移植中，指南新增CXCR4受体拮抗剂联合CSF动员外周造血干细胞（PBPC）（非常推荐）；增加CSF在自体干细胞移植后使用，以缩短粒细胞缺乏的持续时间（强烈推荐）； 但CSF在异体干细胞移植后使用是否会增加移植物抗宿主病（GVHD）风险和死亡率，目前数据不一致，故不太推荐。

老年患者中，年龄≥65岁的弥漫侵袭性淋巴瘤患者接受根治性R-CHOP方案化疗时，仅对中性粒细胞减少性发热的高危人群，推荐预防性使用CSF，但不推荐预防性使用抗生素（一般推荐）。

儿童患者中，新增局限期尤文肉瘤患者化疗期间接受CSF支持（强烈推荐）；在初治ALL或AML的儿童患者中由2006版的谨慎使用，改为如未并发感染则不推荐使用（一般推荐）。

CSF指南更新要点解析

▲  中国医学科学院肿瘤医院  周爱萍 马建辉

★一级预防  根据患者、疾病、治疗相关因素评估，当发生中性粒细胞减少性发热的风险达到20%以上时，建议在治疗第一周期即给予CSF，并在以后的化疗中继续给予。在条件允许的情况下，应考虑采用等效但不需CSF支持的化疗方案。

★二级预防   在之前化疗周期中（未接受一级预防）出现中性粒细胞减少相关的并发症，而药物减量或延迟治疗又可能会影响疗效的情况下，建议给予CSF进行二级预防。但临床实践中，降低剂量或延迟治疗可能也是一种合理的处理方法。

★治疗性CSF  对于不伴发热的中性粒细胞减少，不建议常规使用CSF。发热性中性粒细胞减少而接受抗生素治疗时，不常规推荐给予辅助性CSF。但当此类患者具有发生感染的高风险因素或不良预后因素时，推荐使用CSF治疗。高风险因素包括：粒细胞减少的持续时间超过10 d、中性粒细胞计数< 0.1 × 109/L、年龄超过65 岁、原发疾病未控、肺炎、低血压、多器官功能不全、侵袭性真菌感染和发热期间住院。

★剂量密集化疗时使用CSF建议  除非临床研究已证实使用CSF获益的疾病，在施行剂量密集化疗时不推荐在临床研究范畴以外预防性使用CSF。临床研究结果支持高危乳腺癌患者术后采用剂量密集辅助化疗和尿路上皮癌患者接受高剂量强度的M-VAC方案化疗时预防性使用CSF支持治疗。而对于非霍奇金淋巴瘤患者接受剂量密集化疗时给予CSF治疗的临床获益的数据有限，因此不推荐常规预防性使用。

★ CSF在造血干细胞移植中的作用  CSF可在化疗后单独应用或联合用于造血干细胞的动员。患者接受自体或异体造血干细胞移植后给予CSF可以缩短严重中性粒细胞减少的持续时间。

★ CSF在急性白血病和骨髓增生异常综合征中的应用  专委会未对成人急性白血病和骨髓异常增生综合征患者使用CSF提出指导意见。

★同步放化疗中CSF的使用  专委会一致认为在同步放化疗时应避免使用CSF，尤其在涉及纵隔放疗时。但在单纯放疗时，如预期因中性粒细胞减少而导致延迟放疗，可以考虑治疗性使用CSF。

★老年患者使用CSF与年轻患者不同的地方  ≥65岁的弥漫进展性非霍奇金淋巴瘤患者接受根治性R-CHOP治疗时,推荐予预防性CSF治疗，尤其是伴疾病时。

★儿童患者使用CSF  儿童患者使用CSF时,必须在临床治疗方案的指导下进行。与成年患者类似，当中性粒细胞减少性发热的发生风险较高时，推荐使用CSF进行一级预防；同样，仅推荐对于高风险患者使用CSF进行二级预防和治疗性使用CSF。对于可带来生存益处的高剂量化疗，如尤文肉瘤患儿，推荐使用CSF以保证化疗的顺利进行。对不伴感染的儿童非复发性急性淋巴细胞性白血病和非复发性急性髓性白血病，不推荐应用CSF。

★不同CSF之间比较  聚乙二醇非格司亭、非格司亭及其生物类似药物均是治疗可发热性中性粒细胞减少症的有效药物，可根据药物的可获得性、费用和临床情况来决定选择哪一种药物。

借鉴指南  有的放矢

▲  沈阳军区总医院全军肿瘤诊治中心 郭放 谢晓冬

新指南侧重CSF临床应用时机选择及儿童患者应用推荐，强调CSF应用需考虑患者既往治疗情况、目前身体状态等多因素，具有极强的临床参考价值。新指南将使肿瘤化放疗相关中性粒细胞减少症的治疗更加系统化、规范化、合理化。

现从证据质量及推荐强度方面对重要更新要点补充说明如下。

新指南指出仅在具有令人信服的疗效数据支持下或在设计合理的临床试验中才考虑使用大剂量CSF维持治疗。现有疗效数据支持大剂量CSF维持治疗可用于高危乳腺癌的大剂量辅助化疗和应用大剂量甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂的尿路上皮癌患者。由于数据不一致，因此暂不考虑大剂量CSF用于非霍奇金淋巴瘤（证据质量：乳腺癌和淋巴瘤-高，尿路上皮癌-中；推荐强度：乳腺癌和淋巴瘤-强，尿路上皮癌-中）。

CSF可能仅在化疗后或联合普乐沙福动员外周血祖细胞时才需要使用。动员策略的选择在一定程度上取决于癌症和移植的类型（证据质量：高；推荐强度：强）。CSF可应用于自体或同种异体干细胞移植术后，以降低严重中性粒细胞减少症的持续时间（证据质量：高；推荐强度：强）。

对年龄≥65岁且既往接受过根治性化疗的弥漫浸润性淋巴瘤患者，尤其是有合并症者，可考虑给予CSF预防性治疗（证据质量：中；推荐强度：中）。

大剂量化疗可为儿童肿瘤患者（如尤文肉瘤患儿）带来生存获益，应用CSF常可使这些方案能够顺利施行（证据质量：高；推荐强度：强）。对患有急性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病的儿童患者，如疾病未复发且无感染症状，不推荐使用CSF（证据质量：中；推荐强度：中）。

自2006版更新后，暂无比较粒细胞CSF和粒细胞-巨噬细胞CSF疗效的其他数据，因此对两类药物仍然维持等效推荐（证据质量：高；推荐强度：强）。