作者：中山大学肿瘤医院内科  王风华教授

编辑：《医师报》融媒体记者 王丽娜

       2018年10月，深秋的慕尼黑迎来了一年一度的欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）。据世界卫生组织统计，全球80%的鼻咽癌(NPC)发生在中国，以广东省最多。NPC与EB病毒（EBV）感染密切相关，95%以上患者血液中可检测到EBV-DNA循环片段，升高意味预后不良，动态变化与治疗疗效相关。研究显示，作为EBV感染诱发的“炎性肿瘤”，NPC具有较高的突变负荷（TMB），PD-L1高表达率高达89%~95%，尤其可见EBV阳性细胞，可能与EBV潜伏膜蛋白1,2（LMP）能释放病毒特异性免疫应答，LMP和干扰素-γ能协同诱导PD-L1表达有关；癌巢周围有大量的浸润性T淋巴细胞；1/3患者存在HLA-A和/或HLA-B缺失表达， HLA-A和/或HLA-B分子改变与PD-1单抗疗效正相关，以上均提示PD-L1免疫检查点抑制剂在NPC中具有很大的治疗潜力。

王风华教授

PD-L1阳性鼻咽癌患者免疫治疗OS升高

复发/转移NPC治疗仍以化疗为主，铂类、吉西他滨、紫杉类等化疗失败后的转移性NPC患者目前缺乏足够的治疗选择，寻找新的高效、低毒的治疗手段成为NPC研究领域的迫切任务。跟随免疫治疗革命浪潮，近年以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在NPC中的探索性研究中有了初步结果。

KEYNOTE-028研究针对PD-L1阳性（肿瘤细胞或肿瘤浸润性淋巴细胞中PD-L1表达≥1%）晚期鼻咽癌患者的一项Ⅰb期试验，纳入人群包括亚洲人（63%）、黑人和白人等，共27例，70.4%接受了三线及以上治疗。患者每2周接受一次Pembrolizumab （10 mg/kg），治疗满2年或至疾病进展抑或出现不可耐受的毒性，结果显示总有效率（ORR）为25.9%，中位无进展生存（mPFS）和中位总生存（mOS）分别为6.5个月和16.5个月，≥15%患者出现的药物相关不良事件包括：皮疹（25.9%）；皮肤瘙痒（25.9%）；疼痛（22.2%）；甲状腺功能减退（18.5%）；疲劳（18.5%）。8例（29.6%）患者出现≥3级与药物相关的不良事件，1例与药物相关的死亡（脓毒症）。

PD-L1阳性复发转移鼻咽癌患者疗效更好

NCI-9742研究由美国国家癌症研究所（NCI）发起，梅奥医学中心领衔开展国际多中心Ⅱ期研究，评估Nivolumab对一线以上含铂方案化疗失败的复发/转移性NPC的抗肿瘤活性。纳入人群包括亚洲人（82.2%）、非裔美国人、白人等，共45例患者入组，接受每2周3 mg/kg的Nivolumab治疗，直到疾病进展。肿瘤细胞和免疫细胞PD-L1表达≥1%为阳性（IHC 22C3）。研究结果显示mOS为17.1个月和mPFS为2.8个月，44例可评估患者ORR为20.5%，PD-L1阳性者ORR（33%）高于PD-L1阴性患者（13%），但无统计学差异。HLA-A和/或HLA-B表达缺失者PFS尚未达到，1年PFS率为30.9%；HLA-A及HLA-B双表达者PFS为10.94个月，1年PFS率为5.6%，具有统计学差异（P＝0.01）。97.8%患者血浆中检测到EBV DNA，OS与EBV DNA血浆清除率无统计学相关性。安全性方面未发现额外的毒性反应。

晚期鼻咽癌有效率可达91%

2018年9月《柳叶刀肿瘤学》杂志在线发表了中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的关于国内自主研发的PD-1单抗卡瑞利珠治疗晚期鼻咽癌的Ⅰ期研究结果，研究包括估卡瑞利珠单抗单药用于一线治疗失败后的复发或转移鼻咽癌和卡瑞利珠单抗联合GP方案一线治疗复发及转移鼻咽癌两部分。单药组纳入93例患者，接受卡瑞利珠单抗单药治疗（1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg或200mg固定剂量），ORR为34%，mPFS为5.6个月。联合给药组纳入23例患者，接受200mg固定剂量卡瑞利珠单抗联合GP方案，ORR达到91%，1年PFS率61%。总体患者耐受性较好。

国产新药使鼻咽癌患者病毒复制速度降低

中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授团队报告了国产自主研发的另一重组人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体（JS001）对难治性/转移性鼻咽癌的一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究结果（NCT02915432），进一步丰富了免疫检查点抑制剂在鼻咽癌的临床应用依据。Ⅰ期剂量递增研究（爬坡剂量组包括1 mg/kg Q2W，3 mg/kg Q2W，10 mg/kg Q2W）确立JS001在实体肿瘤患者中可接受的最大安全剂量为10 mg/Kg Q2W。本研究入组患者接受JS001（3 mg/kg，2周为1周期）治疗直至肿瘤发生进展或出现不可接受的毒性反应，治疗前后监测肿瘤PD-L1表达（SP142）和血浆EBV DNA水平与临床疗效的相关性。2016年12月22日~2018年6月30日，143例难治性NPC患者纳入研究， PD-L1阳性表达率42%，EBV 滴度≥10000 U/ml 者占41.3%，64.3%患者既往接受了3次及以上的系统治疗（见表1）。

129例可评估的患者中， 1例CR，29例PR，ORR为23.2%（30/129），DCR 56.6%，平均起效时间3.4个月（见图1和图2）。

就可能的疗效预测指标来看，PD-L1阳性和阴性患者的ORR分别为27.6%和19.0%，EBV 滴度≥10 000 U/ml和EBV 滴度<10 000 U/ml者ORR分别为30.6%和13.6%，可反映肿瘤负荷大小的乳酸脱氢酶（LDH）≤2xULN与>2xULN ORR分别为26.4%和5.3%（见表2），令人感兴趣的发现是在常规影像学检查证实疾病缓解前，患者血清EBV DNA复制速度平均下降了47倍。

患者总体耐受性很好，截至2018年7月30日，90.9%患者出现与治疗相关的不良事件，大多数为1~2级（见表3），免疫相关不良事件发生率为22.4%，包括16（11.2%）甲状腺机能减退，4（2.8%）瘙痒，3（2.1%）甲状腺功能亢进和3（2.1%）肝功能异常和1例肺炎等。本研究显示JS001在既往治疗后NPC患者中表现出显著的临床效果且安全性可控，血浆中EBV的DNA复制数目或许可作为NPC患者接受免疫治疗的疗效预测标志物。这是目前为止入组患者样本量最大的一项单臂研究，入组还在进行当中，生存结果尚缺乏，基于生物标记物的疗效和生存分析有待进一步完善。

结语

基于目前系列Ⅰ-Ⅱ期研究结果提示PD-1单抗大约有效率在20%~30%之间，尚未看到东西方鼻咽癌人群的明显疗效差异，对于三线及以上反复重度化疗失败的NPC患者，我们的研究与KEYNOTE-028研究都证实了一定的疗效和良好的耐受性，为治疗困境中的鼻咽癌患者带来曙光和突破性进展。然而，就目前总体研究结果来看，部分患者并未从PD-1 单抗治疗中获益，如何选择难治性获益人群、以及如何通过联合其它治疗策略提高疗或者扩大人群的运用是当前需要重点关注的问题。

NPC是异质性肿瘤，流行病区与非流行病区存在病因、病理特征和临床特征等的不同，是否存在免疫治疗的疗效差异？随着不同PD-1单抗的陆续登场，是否存在不同制剂的疗效差异等，也值得进一步关注。从目前的研究结果看来，PD-L1的表达与患者的预后判断和疗效预测价值存在一定的争议，血浆中EBV的DNA复制数目、HLA-A和/HLA-B分型或许能够作为接受免疫治疗NPC患者疗效或预后的标志物，是否存在其它验炎症相关的特定肿瘤基因表达等，需要在高质量的临床研究基础上获得足够的样本量、通过血清病毒学研究和组织标本的转化研究等来回答。免疫治疗会成鼻咽癌综合治疗模式的一个发展方向。随着免疫治疗的基础、转化和临床研究的不断深入，以免疫治疗为基础的新综合治疗模式的优化和基于基因/标志物富集的精准免疫治疗提供新依据。