唐红教授

在慢性乙型肝炎的治疗过程中，抗病毒治疗有非常关键的作用。通过长期规范的抗病毒治疗，可以最大限度地长期抑制乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长存活时间。现有的抗病毒药物主要包括干扰素（IFN）和核苷（酸）类药物（NAs）两大类。IFN和核苷（酸）类药物（NAs）两大类药物的作用机制不同，且临床应用时具有不同的特点，根据患者的基本情况及临床需求等，综合考虑后确定药物治疗方案。

干扰素是一种重要的多功能细胞因子，参与机体的免疫调节、抵抗病原体感染、抗肿瘤等病理生理过程。根据细胞受体的不同，干扰素可以分为Ⅰ型干扰素、Ⅱ型干扰素、Ⅲ型干扰素三种类型。现批准用于临床治疗慢性乙肝所使用的干扰素为IFN-α及PEG-IFN-α，属于I型干扰素。 

目前认为干扰素具有抗病毒及免疫调节等多个方面作用，在抗乙肝病毒治疗领域中受到较多关注。经典的IFN信号通路是IFN发挥抗病毒作用的主要机制。干扰素可以通过与干扰素受体IFNAR结合，激活JAK-STAT干扰素信号通路，激活下游干扰素刺激基因（ISGs），产生抗病毒蛋白，起到抑制HBV的作用。干扰素发挥抗病毒作用受到多种因素的影响，宿主因素、病毒因素及患者的疾病状况均可能影响干扰素抗病毒治疗效果。在IFN治疗前及治疗过程中进行相关影响因素的评估有着重要意义，比如：转氨酶水平、组织学的炎症活动度，病毒的基因型，乙肝表面抗原HBsAg水平等。

目前认为干扰素发挥抗病毒作用受到病毒因素及宿主因子的双重因素影响，病毒因素可能对干扰素抗病毒治疗效果起着重要的作用。HBV的基因型与IFN抗病毒的疗效相关，在接受PEG-IFN治疗的慢乙肝患者中，基因A型、高ALT或伴有低HBV DNA的乙肝患者最可能获得治疗应答，其次为基因B型、高ALT和低HBV DNA的慢性乙肝患者。慢性乙肝患者如果IFN治疗前已存在Precore (PC) 和 basal core promoter (BCP)的突变，这提示患者PEG-IFN治疗后获得病毒学应答的几率较低，不推荐使用IFN治疗。

在本课题组的前期研究中也发现，干扰素调节元件（IRE）的突变可在HBV复制小鼠模型体内降低干扰素对HBV的抑制能力，而如果在使用干扰素的慢乙肝患者中如检测到HBV的IRE突变，特别是第四位碱基C￫T的突变，提示该突变位点可能部分减弱干扰素抗HBV的能力，影响CHB患者对干扰素治疗的应答。因此，病毒本身的特点和基因情况，可能影响IFN抗乙肝病毒的作用。

  此外，宿主因素对IFN抗HBV作用也有重要影响。Toll样受体及其他免疫相关宿主因子可通过增强IFN信号通路的作用，起到正向调节抗病毒。在IFN信号通路的调控作用中，负性调控也是重要的调节机制，避免IFN信号过度激活、损伤机体。激活IFN信号通路不仅可编码抗病毒蛋白，还刺激产生一些调控因子（如SOC），在IFN通路中发挥负性调控作用，避免通路过度激活。在本课题组的前期研究发现，HBV可以诱导肝组织中IFN负调控蛋白人细胞因子信号转导抑制因子SOCS-1 和 SOCS-3 的表达；进一步的研究提示SOCS-1 and SOCS-3 的表达增加可能通过负调控机制影响IFN的抗病毒作用。我们的另外一个研究发现，在HBV小鼠模型和HBV细胞模型中，泛素化特异性蛋白酶18（USP18）的表达增加可增强HBV的复制水平，减弱IFN的抗病毒作用，具体的机制可能与USP18抑制JAK/STAT信号通路活化，从而抑制下游抗病毒蛋白MX1的表达水平相关。

在本研究小组的近期研究中，我们也报道了另一个重要的IFN通路负性调控蛋白IFITM2。IFITM2 的表达水平可能与IFN治疗CHB患者的临床疗效存在一定的联系，患者基线的高IFITM2水平可能提示患者的IFN治疗无应答。IFITM2可以通过负性调节ERK, TBK1 and IRF3 的磷酸化活化，从而抑制IFN信号通路的激活。肝细胞内的IFITM2可以通过外泌体分泌的形式，抑制树突细胞的IFN信号通路。这为临床IFN治疗应答不佳的患者提供了新的理论机制。

目 前IFN 抗HBV 病毒作用机制可能涉及多个方面，干扰素信号通路在慢性乙肝抗病毒治疗中的起着重要的作用，而对IFN 信号通路的正性调控和负调控机制较为复杂且尚未完全阐述清楚，值得进一步研究与探索。