胃癌是我国高发恶性肿瘤之一，位居我国癌症总发病率和死亡率第3位，且中晚期胃癌占比达80%，每年有近30万人因胃癌死亡。“健康中国2030”战略规划提出，将总体癌症5 年生存率提高15%。探究肿瘤防治新技术，关乎我国健康中国战略建设和人民健康事业发展。因而，寻找胃癌诊疗新靶点、开发胃癌治疗新疗法和新药物具有重要临床和社会意义。

5月25日，Science Advances在线发表了兰州大学第二医院焦作义教授团队关于胃癌新靶点和新治疗策略的转化研究成果，论文第一作者为兰州大学第二医院秦龙博士，焦作义教授为通讯作者。

该研究开发了靶向尿激酶型纤溶酶原激活物受体（urokinase-type plasminogen activator receptor, uPAR）的单克隆抗体（anti-uPAR mAb），该抗体联合PD-1抗体（anti-PD-1）在免疫重建CDX（人源肿瘤细胞系异种移植，cell derived xenograft）和PDX（人源肿瘤组织来源移植瘤，patient derived xenograft）胃癌模型中取得了良好的治疗效果。此外，基于该抗体制备的uPAR CAR-T细胞，在胃癌细胞系、类器官和PDX模型中也取得了较好的治疗效果。该研究表明，靶向uPAR联合PD-1抗体可通过多种机制显著抑制DGC生长，提高荷瘤小鼠的生存率，为增强DGC的PD-1抗体免疫联合治疗效果提供了新策略。

近年来，焦作义教授团队聚焦西北地区胃癌高发问题，开展了一系列基础和临床研究：2014年始，团队在国际上较早开展了进展期胃癌FLOT方案化疗后腹腔镜根治的临床研究，经该方案治疗的进展期胃癌患者5年生存率由26.8%提高至43.8%，相关研究成果发表于《Cancer Manag Res》。团队于2018年首次发现HER2下游存在非经典信号通路Shc1/SHCBP1/PLK1，HER2可通过该信号通路直接调控肿瘤细胞有丝分裂，该信号通路过度激活是赫赛汀治疗胃癌产生耐药的重要原因，并发现SHCBP1/PLK1复合体抑制剂茶黄素-3, 3’-双没食子酸（TFBG）是有效的曲妥珠单抗增敏剂，TFBG联合曲妥珠单抗是潜在胃癌治疗新方法。此外，团队基于临床样本优势，联合多组学靶点筛选及药物研发相关技术，发现了靶向Wnt/β-catenin 信号通路治疗胃癌新靶点UBE2T，并研发了治疗进展期胃癌的高效低毒潜在抑制剂M435-1279，上述成果于2021年发表于《Nature Communications》和《Oncogene》杂志。

随着研究的不断深入，该团队转化研究的成果将会造福广大的消化道肿瘤患者。

原文链接：http://doi.org/10.1126/sciadv.abn3774