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研究动物冬眠奥秘 能为疾病诊疗带来哪些启迪

时间:2023-01-05 12:57:54来源:未知作者:衣晓峰

冬眠,也叫冬蛰,是一些诸如蝙蝠、刺、黄鼠、旱獭等小型哺乳动物为应对食物匮乏、气候寒冷等外界不良环境而采取的一种适应性行为。在蛰伏中过冬,小动物的代谢活动按下了“休止符”,全身呈麻痹状态;直到来年春暖花开,这些小动物就会“满血复活”,让大地和森林再度充满了生机活力。


对漫长的严冬,用冬眠来对冲


有趣的是,哺乳动物在进入冬眠时,能够将自身体温从37度降至0-10度之间,甚至跌破到冰点以下,表现出多种可供选择的嗜睡和休眠状态。在“深睡不醒”的状况下,其心率和呼吸率分别降到3-10/分钟和4-6/分钟,不及正常水平的1/30。在间歇性唤醒期间,冬眠哺乳动物可在2-4小时内恢复正常的体温、心跳、呼吸。


在漫长的进化过程中,冬眠的小动物继承了这种在极端恶劣条件下节省能量的有效策略,得以耐受深度低温和缺氧,而且还能保护自身免受骨质疏松、肌肉萎缩、心律失常和缺血再灌注损伤。这些极端环境条件或病理因素对于人和非冬眠哺乳动物来说是威胁巨大的,乃至带来疾病或死亡。


如果能破译冬眠动物适应性的分子机制和调节奥秘,无疑对人们战胜某些严重和特殊疾病有所启发与借鉴。例如,严重的外伤、感染、中毒或精神创伤,均可诱发过度的应激反应对康复非但无益,反而雪上加霜。当今人类医学及仿生物学共同研究的成果——人工冬疗法,则有助于减缓代谢、减轻细胞耗氧、改善微循环,让身体安静下来,使机体细胞和组织免遭损害,为其原发病的治疗赢得时间。

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在最近一期《寒地医学(英文版)》上,来自北京大学生命科学学院王世强教授、沈阳师范大学生命科学学院邢昕副教授的团队共同发表了一篇题为《哺乳动物的冬眠,独特的医学研究模型》的综述文章,从低体温的耐受性、缺氧的耐受性、对器官缺血再灌注的保护、对心律失常和代谢性疾病的抵抗力,以及对骨质疏松和肌肉萎缩的抵抗力等方面,对冬眠动物对适应极端条件的机制进行了介绍和解析,旨在为某些疾病的医学对策提供新思路、新手段。

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对深低体温的耐受和适应性 


众所周知,长时间的深低温会对器官功能产生不可逆的损害,这也是器官移植失败的一个常见原因。王世强教授解释说,在接近20度的低体温期间,狗会因心脏停跳或严重的心室纤颤而死亡。因此,在低温麻醉中,美国心脏协会建议的人体最低安全体温范围是28-32度。相比之下,所有的冬眠动物都能将体温从37度降低到接近环境温度,有的动物甚至能将体温降至0度以下,而不会引发不可逆转的严重后果。在冬眠期间,即使体温接近0度,冬蛰的小动物仍能保持90/30毫米汞柱的典型血压,并维持冠状动脉血流的自动调节。


研究表明,如此强大的抗低温能力与其在细胞水平上的适应性密切相关。例如,黄鼠主动脉弓细胞在7度中暴露48小时之后,胞内钾离子浓度从147毫摩尔/升轻微下降到138毫摩尔/升,而大鼠细胞则从151毫摩尔/升大幅下降到14毫摩尔/升。冬眠动物心脏细胞的膜电位和兴奋性亦比非冬眠动物更稳定。在过冷到零下5度的地鼠心肌中,甚至还能记录到幅度为60毫伏的动作电位。冬眠动物的心肌细胞在低温下也能保持稳定的细胞内钙离子浓度和旺盛的收缩力,这与非冬眠动物在25℃以下表现的钙超载和收缩性丧失形成鲜明对比。


如何在低温下保存活体器官是移植领域的一个棘手难题。邢昕介绍说:研究发现,从冬眠的旱獭血液中获得的冬眠活性物质能够将离体的心、肺、肾自循环系统的平均存活时间从16小时延长到43小时。与大鼠相比,黄鼠的肝脏也可以在低温下保存更长时间。


此外,体温和新陈代谢在冬眠前和冬眠中都受到精确调节。研究发现,下丘脑神经回路控制冬眠动物和非冬眠动物的低体温、低代谢状态的启动和终止机制。一些化合物目前已被用于诱导非冬眠动物出现类似冬眠的低体温状态,这表明人工诱导冬眠有可能用于医学目的,比如配合对某些疾病的治疗。


对缺氧和缺血再灌注损伤的抵抗力


研究证实,冬眠的刺猬在纯氮或高浓度二氧化碳中可以存活2小时,之后才出现心率上升、心电图QRS波变宽等现象。另有研究表明,放入4.5%低氧环境中1小时可使80%的大鼠死亡,而清醒状态的黄鼠在相同条件下全部存活。体外的实验研究证明,北极黄鼠的神经祖细胞对缺氧有抵抗力。


缺血再灌注损伤是心梗病人的一个致命问题。王世强指出,心梗后供血的恢复会引起细胞内活性氧的爆发和钙稳态的破坏,继而形成严重和持久的损害。在冬眠唤醒过程中,非颤栗性产热的代谢增加早于心率和呼吸频率的上升,造成唤醒早期的缺血和缺氧状态。之后,随着心率和呼吸频率的增加,所有器官都将经历类似于缺血再灌注的过程。作为一种适应,在缺血再灌注实验中,黄鼠心脏组织的损伤程度明显小于大鼠。冬眠哺乳动物具有保持活性氧稳态的能力,这是它们保护自己免受缺血再灌注损伤的“法宝”之一。


同时,在缺血再灌注过程中,黄鼠的心脏也比大鼠的心脏较少发生心室纤颤和心动过速。


对心律失常和胰岛素抵抗的保护策略 


邢昕副教授认为,体温降低到20度左右,通常会促发非冬眠哺乳动物严重的心室纤颤。而冬眠哺乳动物在入眠和唤醒期间,来回穿梭、跨越这一温度段却并不产生心室纤颤。虽然也呈现阵发性心律失常,研究证明是强烈的交感神经紧张所致。


更为重要的是,冬眠动物即使在正常体温下,也对心律失常的诱导因素具有抵抗能力。例如,局部应用乌头碱,在无钾灌注液中加入氯化钙,在给予肾上腺素后施以普鲁卡因,或者结扎左降支冠状动脉,都不能诱发冬眠动物的心室纤颤。尽管在易损期的电刺激可以在少数刺猬上诱导心室纤颤,但需要比非冬眠动物更高的刺激强度。


为了熬过漫长的冬季而不进食,冬眠动物在秋季提前储备了大量脂肪,当做冬眠期间的“燃料”。王世强教授指出,育肥期的胰岛素抵抗和高胰岛素水平有利于脂肪的存储,且在冬眠周期中是可逆的。人和非冬眠动物体内脂肪的快速和大量增加通常会酿成代谢性疾病,包括糖尿病和动脉粥样硬化等;然而冬眠动物血脂的高度攀升却未引发这些代谢性问题。这种可逆的胰岛素抵抗和动脉保护策略很值得临床医学研究和借鉴。


另外,冬眠动物在冬眠季要经历大约半年的禁食和不动状态,这样的行为通常会使人类出现骨质疏松和肌肉萎缩。但冬眠物种则能够借助其保护性机制,确保在漫长的严冬中避免肌肉萎缩和骨质流失。


认识冬眠,让医学实践走的更远


邢昕介绍,跨越深低体温对于哺乳动物来说是一种极端的生理状况,包含系列干扰机体稳定并可能危及生命的有害因素。冬眠动物在适应寒冷环境的过程中演化产生了其异温的生活方式,并通过自然选择设计”出能在这种极端条件下生存的细胞器官,使之能够耐受非冬眠动物不能耐受的低温和低氧条件,抵抗非冬眠动物不能抵抗的有害因素这些耐受和抵抗能力对人类医学来说有潜在的借鉴意义。


王世强指出,冬眠动物绝大部分基因与人和非冬眠哺乳动物是共同的,只是基因表达有差异;而机体调节过程所赖以进行的递质、调质、激素、受体和胞内信使途径在不同的哺乳动物物种中往往具有同功性。因此,借助调控相应基因的表达,有可能将冬眠动物有关耐受和抵抗能力关键机制借鉴到人和非冬眠动物中。


就此,邢昕评价说,将冬眠的哺乳动物作为天然的抗病模型开展研究,详细揭示、解析其抗压能力的分子和遗传机理,将为解决器官低温保存、低氧和缺氧疾病、缺血和再管损伤、心律失常、骨质疏松、肌肉萎缩、血栓和动脉硬化、糖尿病等代谢问题,以及其他一些临床医学难题开辟诱人而光明的前景。在这个意义上原本从动物学角度对冬眠动物的耐寒适应机理展开的基础研究,由此赋予了深刻的医学研究价值。


可以认为,随着人类对冬眠动物适应性及其调节过程的不断深入认识将为心血管医学乃至整个医学的广泛领域包括低温、低氧、航天、器官移植与保存等方面问题的解决,铸造一把“解码”的金钥匙。


最后,王世强强调指出,现如今,国际上专注于冬眠这个专业话题的主要是物学家,而从医学角度研究冬眠动物尚在起步。现代生命科学的发展特别是分子遗传、基因组学的广泛渗透已经为此准备了理论和技术基础。我国生态幅员辽阔北方的冬眠动物资源为我们创造了天然的有利条件。因而,必须抓住有利时机,从医学角度对冬眠动物进行广泛深入探索,争取取得有特色的原创性成果,进而为中国和世界人民的健康事业做出重要贡献。(衣晓峰)


责任编辑:王璐

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