北京大学人民医院肾内科  燕宇

中国学者在ASN 年会现场

左起：北京博爱医院肾内科主任马迎春，北京医院肾内科刘昕医生，北京大学人民医院肾内科燕宇、王琰医生

狼疮性肾炎的治疗目的是维持生存、保存肾功能，保持生活治疗和生育能力。目前的“标准治疗”方案主要基于大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺或霉酚酸酯。即便如此，这两类“标准治疗”方案仍不能完全满足有效性和安全性的要求。狼疮性肾炎尤其是IV和V型狼疮性肾炎患者5年、10年和15年发展至终末期肾病（ESRD）的风险分别达到IV型19%、33%和44%，V型4%、11%和20%。与此同时，这两类方案中糖皮质激素大剂量或长时间应用的不良反应也非常突出，显著增加了患者的住院率和死亡率。所以，开发有效且安全的治疗方法一直是狼疮性肾炎治疗的重要课题。

在11月17日开幕的第50届美国肾脏病年会中，来自英国伦敦帝国大学Hammersmith医院的Liz Lightstone教授介绍了她们在这方面的研究进展，并结合其它相关研究结果提出，狼疮性肾炎的诱导治疗少用甚至不用激素是可能的。

目前狼疮性肾炎诱导缓解治疗中大剂量糖皮质激素给患者带来双重风险：糖皮质激素的作用仅维持数周，导致单用激素不足以获得足够疗效；同时糖皮质激素作用能够持续数周，导致其与其它细胞毒药物联用时会显著增加感染及其它不良反应的风险。

如何解决目前的困境？

通过对近年来发表的部分RCT研究的深入分析发现，更少的糖皮质激素应用可能产生更好的获益。2011年发表的MYLUPUS研究显示，在为期24周的开放标签对照研究中，标准剂量激素（1mg/kg/d起始）联合霉酚酸钠肠溶剂与低剂量激素（0.5mg/kg/d起始）联合霉酚酸钠肠溶剂相比，两组患者完全缓解、部分缓解和肾外表现在治疗24周时均无显著差别，低剂量激素组严重感染发生率显著降低，未发生带状疱疹（标准剂量组7例患者发生带状疱疹）。2014年来自毕尔巴鄂的一项研究中，患者给予甲强龙500mg冲击及低剂量激素快速减量（16周内减至5mg/d）联合CTX/MMF治疗，与既往常规剂量糖皮质激素联合CTX/MMF治疗相比，低剂量组完全缓解率更高，不良事件更少。

另一方面，从其它领域（主要是器官移植）免疫抑制治疗中可以发现，适当的细胞毒药物包括各类生物制剂的合理应用可以显著减少患者对糖皮质激素的暴露。

基于这些既往研究基础，Liz Lightstone教授领导的团队开展了一项已为期5年的单中心队列研究（Rituxilup队列）。该队列中入组肾活检证实的ISN/RPS III~V型狼疮性肾炎患者，且不伴急进性肾炎和狼疮性脑病表现。所有患者给予2次利妥昔单抗（每次1g）及2次甲强龙（第1、15天各500mg）治疗。维持缓解给予霉酚酸酯500mg bid起始，调整剂量至血药浓度（C0）维持在1.4~2.4mg/l。不给予口服糖皮质激素。在随访期内（中位随访时间37周），90%患者获得临床缓解（完全或部分），其中72%达完全缓解。77.3%患者在96个月的随访期内从未应用口服糖皮质激素。11例患者发生了12次复发（复发率22%），仅发生于IV或V型患者，且大多数再次给予相同治疗有效，无需加用口服糖皮质激素。18%患者发生不良事件，其中5/9为感染。

为进一步证实该队列研究的结果，Liz Lightstone教授领导的团队启动了一项开放标签、多中心、随机对照研究（RITUXILUP研究），探讨狼疮性肾炎诱导缓解治疗应用利妥昔单抗不联合口服糖皮质激素是否与应用泼尼松龙联合霉酚酸酯治疗同样有效。主要观察终点为随访1年的完全缓解率。次要终点包括严重感染、严重不良事件发生率，达到完全缓解的时间；部分缓解比例；部分缓解合并组织学缓解的比例；代谢异常发生率；及SRI和BICLA评分等。该研究正在患者招募中，最终完成将可能改写狼疮性肾炎的治疗指南。

狼疮性肾炎诱导缓解治疗摆脱糖皮质激素困扰的曙光已经出现，目前尚有待更多的相关高质量的临床研究给予证实，并提供规范化的治疗选择。尽量减少糖皮质激素的使用今后所有狼疮性肾炎治疗研究的主要目标之一。