食管癌的分子靶向治疗一直在探讨中，近年也可见各种靶点的小样本临床研究，但疗效均未达到人们的期望值。表皮生长因子受体拮抗剂在食管癌研究应用最多，特别是表皮生长因子受体拮抗剂联合放疗的研究已在国内多个单中心研究中获得一致的结论，晚期食管鳞癌大样本的Ⅲ期临床研究也即将开展。

与其他消化道肿瘤相比，食管癌是更复杂的肿瘤，病理类型、病变部位和临床分期均存在差异，这些差异几乎将食管这短短的、仅有30 cm左右的器官分为几种不同的癌。其基因表达、生物学行为、对放化疗的敏感性都不同，这些差异也决定了疗效和预后差别。

关于食管癌的临床研究必须把这些影响因素考虑进去，避免研究结论被众多分层因素所影响。目前，设计食管癌临床研究应考虑以下方面。

体现多学科治疗理念

目前，无论哪种实体肿瘤的临床研究，都要最大限度地保护患者利益，符合伦理要求。特别是食管癌，在患者的治疗过程中更要体现多学科综合治疗，在适当的时机为患者提供包括手术、放疗、化疗及其他局部治疗的方法，力争长期控制疾病并尽力维持患者的生活质量。

因此，目前临床研究如设计为单一治疗方法和治疗到进展再更换其他治疗方法的研究，很难通过伦理委员会的审核。若设计临床研究时考虑这些因素，或会使患者入选更加局限、样本量加大，但只有这样才可使研究的临床指导意义更大。因此，希望国内的同行协作，开展多中心临床研究。

找准方向选对人

由于病变部位、病理类型、临床分期和个体差异，使得食管癌的临床表现、预后转归和治疗都很复杂，一种治疗方法很难覆盖全部食管癌人群，这使得临床研究要细致地设计和考量。

在我国食管癌临床研究中，无论是研究中心还是制药公司均对其投入严重不足。所以，入选符合条件的患者就成为比较困难的事情，研究拖延的时间太久又使临床意义降低。由此可见，选对研究方向和研究人群，使研究尽可能的少受分层因素的影响至关重要。例如，若预行针对食管癌术前治疗的临床研究，切忌将鳞癌、腺癌、分期Ⅰ~Ⅲ期和上中下段的食管癌患者都纳入研究对象，应尽量把研究对象缩小到一定范围，避免结果分层影响。

作者所在中心拟进行一项术前随机对照研究，入选病例定位在食管中下段鳞癌。这样去除了很多干扰因素，如手术难度、并发症、术后生活质量、肿瘤生物学行为等的影响，无论是阴性结果还是阳性结果都有临床指导意义。

食管鳞癌今后的研究方向，一是对占绝大部分的局部进展期患者进行术前干预，而不是术后补救放化疗。二是设计合理的、可耐受的放化疗方案，力争提高病理完全切除（R0）率和病理完全缓解率，只有这样才可以转化为生存期延长。

关注分子靶向药物 

食管癌的手术、放疗和化疗都已经进入瓶颈期，改变手术方式、更改放疗模式、调整药物给药时间等，仅可减少并发症和不良反应，并不能提高食管癌患者的生存期。因此，如何联合各种治疗手段和靶向治疗药物介入是食管癌今后治疗突破的关键。

表皮生长因子受体拮抗剂在食管鳞癌的治疗中有着不可忽视的地位，特别是尼妥珠单抗，在中国已进行多项单中心的Ⅱ期临床研究，证实与化疗和放疗联合都可提高疗效并有延长生存的趋势，特别是其联合治疗的安全性良好而备受关注。因此，有必要进一步开展Ⅲ期临床研究验证，并关注术前和转化治疗的临床研究。

在今后的食管癌研究中，国人应加强合作，关注分子水平的标志物研究，特别是要结合临床疗效和安全性研究，指导临床诊断和治疗。期望我国的研究今后能够在分子分型上有所突破，实现在基因水平上筛选患者，做到真正意义上的个体化治疗。

食管癌化疗方案进展一瞥

▲ 中国医学科学院肿瘤医院  黄镜

随着新化疗药物的不断发现，化疗在食管癌综合地位中的作用不断提升。其中，新辅助化疗在降低肿瘤分期、提高根治性切除率和提高远期生存率的作用也逐渐被认可。

食管癌术前新辅助化疗

INT 0113研究

2007年，研究者报道了美国国立癌症研究所（NCI）的INT 0113研究远期结果。该研究将467例Ⅰ~Ⅲ食管癌患者随机分入新辅助化疗联合手术组和单纯手术组，食管腺癌、鳞癌患者各自占半。化疗方案为顺铂 100 mg·m-2·d-1，氟脲嘧啶1000  mg·m-2·d-1，连用5 d，28 d为1个周期，共3个周期，化疗稳定或有效者继续原方案巩固化疗2个周期，只有38%患者完成该治疗。

结果显示，虽然联合治疗组手术切缘阳性比率明显低于单纯手术组（4%与15%，P=0.001）；但两组无论在中位生存期（14.9个月与16.1个月，P=0.53），还是在1年（59%与60%）、2年（35%与37%）和3年（23%与26%）生存率，以及无病生存（DFS）率方面均未显示出差别；两组术后并发症发生率相似；术前化疗有效者生存期较化疗无效者和单纯手术者显著延长，中位生存期分别为3年、1.1年和1.3年。

MRC OE02研究

2009年，研究者报道英国医学研究协会（MRC）OE02研究的长期随访结果。该研究共入组802例可手术切除的Ⅰ~Ⅲ期食管癌患者，2/3为食管腺癌，1/3为食管鳞癌。试验组接受新辅助化疗联合手术，化疗方案：顺铂80 mg/m2、d1，氟脲嘧啶1000 mg/m2、d1~4，连续静滴96 h，21 d为1个治疗周期，共行2个周期；对照组单纯接受手术干预。

结果显示，试验组的手术后R0率显著高于对照组（60%与54%，P<0.0001），总生存（OS）也显著优于对照组（HR=0.79，P=0.004），2年生存率提高9%（43%与 34%）；而两组术后并发症相同。无论是腺癌患者，还是鳞癌患者，试验组的OS率皆显著高于对照组：腺癌患者中，试验组的5年OS率为22.6%，对照组为17.6%；鳞癌患者中，试验组的5年OS率为25.5%，对照组为17.0%。因此，术前化疗成为可手术切除的食管癌治疗的新标准。

JCOG9907研究

日本JCOG9907随机对照研究对比术前化疗与术后化疗的疗效，共入组330例Ⅱ、Ⅲ期（T4除外）食管鳞癌患者，术前化疗组164例，术后化疗组166例。化疗方案：顺铂80 mg/m2、d1，氟脲嘧啶800 mg/m2、d1~5，连续泵注，21 d为1个周期，共行2个周期。

结果显示，术前化疗组5年生存率明显高于术后化疗组（43%与55%，P=0.04，HR=0.73）。因此，推荐术前2个周期顺铂+氟脲嘧啶新辅助化疗作为Ⅱ、Ⅲ期食管鳞癌患者的标准治疗方案。

食管鳞癌术后辅助化疗

目前食管鳞癌术后是否常规辅助化疗存在争议。约70%食管鳞癌术后患者会在2年内复发或转移，因此应进一步探索更好的综合治疗模式。

Ando N等报告的随机对照研究入组242例ⅡA~Ⅳ期（颈淋巴结和腹腔淋巴结转移）食管鳞癌根治术后患者，其中单纯手术组122例，辅助化疗组120例。辅助化疗方案：顺铂60 mg/m2、d1，氟脲嘧啶1000 mg/m2，连续泵注 d1~4，21 d为1个周期，共行2个周期。结果显示，辅助化疗较单纯手术提高5年DFS率（55%与45%）；辅助化疗将5年OS率由52%提高至61%，但差异无统计学意义。

Jeeyun Lee等完成的前瞻性研究入组淋巴结阳性的胸段鳞癌患者93例，辅助化疗组41例，单纯手术组52例。采用3个周期与前一研究相同的辅助化疗方案，得到类似结果：辅助化疗组与单纯手术组相比， 3年DFS率由35.6%增至47.6%（P=0.049）。

我国的一项回顾性分析入组66例术后辅助化疗患者（64例鳞癌，2例腺癌），160例单纯手术患者（156例鳞癌，4例腺癌）作为对照。结果显示，术后大于4个周期氟脲嘧啶+顺铂 /卡铂方案辅助化疗改善颈淋巴结转移、腹腔淋巴结转移者3年DFS及OS。