近日，美国NCCN官网发布了非小细胞肺癌（NSCLC）指南2019年V2版，此版指南在NSCLC的诊断、治疗等方面较前一版均有较大改动，主要内容涉及： 指南摘要更新、肺癌的预防和筛查、肺癌的临床表现和风险评估、初始评估和临床分期等。

看点1    免疫+化疗成新宠

帕博利珠单抗为PD-1受体抑制剂,指南将帕博利珠单抗联合卡铂或顺铂+培美曲塞一线治疗肺腺癌/大细胞肺癌/非特指型NSCLC患者加入1类推荐。另外,将帕博利珠单抗继续维持治疗加入1类推荐。

新指南推荐帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇（或白蛋白紫杉醇）一线治疗晚期肺鳞癌患者（1类）；推荐帕博利珠单抗联合顺铂+紫杉醇（或白蛋白紫杉醇）方案一线治疗晚期肺鳞癌患者（2A）；推荐阿特珠单抗联合卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗一线治疗肺腺癌/大细胞肺癌/非特指型NSCLC患者（1类）。

一线PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗前要求肿瘤组织PD-L1表达阳性；EGFR、ALK阴性或不详；无阿特珠单抗和帕博利珠单抗禁忌证。无论对于肺腺癌/肺大细胞癌/非特指型NSCLC患者还是对于肺鳞癌患者，一线治疗前PD-L1检测均从2A类证据升级为1类证据。指南将PD-L1表达阳性定义成PD-L1表达≥50%。PD1/PD-L1抑制剂治疗的禁忌证增加了患有活动性或既往有自身免疫性疾病和/或目前正在应用免疫抑制剂以及存在提示疗效不佳的基因改变。

如应用PD-1/PD-L1单抗后进展，目前并不推荐更换为另一种PD-1/PD-L1抑制剂。对于EGFR突变或ALK融合基因阳性的NSCLC，无论PD-L1表达如何，二线应用PD-1/PD-L1疗效欠佳。肿瘤突变负荷（TMB）可能成为判断患者应用免疫治疗是否有效的标志物，但是目前对于检测TMB并没有达成共识。

看点2    PD-L1免疫巩固治疗破常规

新指南推荐PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗（Durvalumab）用于不可切除Ⅲ期 NSCLC根治性放化疗后的巩固治疗（从2A类升级为1类推荐）。

指南更新亮点

★ 奥希替尼、达克替尼成为EGFR敏感突变患者一线治疗新选择；

★ 劳拉替尼为ALK抑制剂耐药患者带来新希望；

★ PD-L1抑制剂可用于局部晚期NSCLC患者同步放化疗后的巩固治疗；

★ PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗成为晚期NSCLC患者的标准治疗；

★ 液体活检仍不能取代组织活检的应用。

看点3    晚期NSCLC一线治疗黑马

新指南推荐达克替尼一线治疗EGFR敏感突变转移性NSCLC患者（1类推荐）。达克替尼是一种不可逆的泛-ErbB抑制剂。

一项Ⅲ期研究（ARCHER 1050）评价了达克替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，与吉非替尼比较，接受达克替尼患者的PFS显著延长（14.7与9.2个月，P<0.001）。

看点4   EGFR敏感突变治疗方式更新

新指南推荐奥希替尼作为一线治疗具有EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的首选方案。此推荐基于Ⅲ期临床——FLAURA研究的结果，该研究评价了奥希替尼对比厄洛替尼或吉非替尼一线治疗EGFR突变（无论是否伴有T790M突变）转移性NSCLC患者的疗效和安全性。

结果显示，奥希替尼与厄洛替尼或吉非替尼比较PFS显著延长（18.9与10.2个月，P<0.001）。

此外奥希替尼组的患者中枢神经系统（CNS）疾病进展事件发生率仅有6%，而厄洛替尼或吉非替尼组的患者CNS进展事件发生率为15%。接受奥希替尼组的3级或以上的不良事件发生率显著低于厄洛替尼或吉非替尼组（34%与45%）。

看点5       ALK、ROS1抑制剂后来居上

对于一线治疗前发现ALK重排的患者，推荐布吉替尼为一线治疗药物（1类）；在一线治疗中发现ALK重排者，推荐阿来替尼作首选，布吉替尼作为一线治疗选择之一。

劳拉替尼是新型小分子ALK和ROS1抑制剂，为ALK重排NSCLC患者后续治疗的新选择。指南推荐劳拉替尼作为克唑替尼进展后，用阿来替尼、布吉替尼或塞瑞替尼再次进展的NSCLC一线药物。

对于应用克唑替尼后出现有症状的脑转移患者，新指南不推荐继续应用克唑替尼。如果考虑行全脑放疗，可考虑在全脑放疗前更换为其他ALK抑制剂。

在一线治疗中如果发现ROS1重排，可以继续完成原计划的全身治疗（包括维持治疗）,或者中断现有治疗改为克唑替尼（首选）或塞瑞替尼。劳拉替尼可以用于既往应用克唑替尼或塞瑞替尼进展的NSCLC患者的后续治疗。

看点6   客观冷静地对待肺小结节

非实性（磨玻璃）结节需更长时间随访以排除惰性腺癌。≥6 mm的孤立性纯磨玻璃结节应每6~12个月复查CT，如实性成分无增长或改变的可每2年复查CT直到5年。≥6 mm的孤立性部分实性结节应该每3~6个月复查CT，如果实性成分没有增长或改变的话应该每年复查CT直到5年。

看点7    液体活检并不是万能的

对于应用EGFR-TKI进展的患者可以通过血浆检测T790M突变。如血浆检测为阴性，仍强烈推荐再次进行组织T790M检测，血浆循环肿瘤DNA检测不能代替组织诊断。研究证实，循环肿瘤DNA检测特异性高，但敏感性仍不满意，假阴性率可达30%。

循环肿瘤DNA检测可以用于以下情况：患者不适合进行有创的组织学活检；病理已经明确诊断为NSCLC，但组织学标本不足以进行基因检测。如果循环肿瘤DNA检测未能确定基因改变情况时，后续仍然推荐进行组织检测。