小细胞肺癌是一种难治的顽固性肿瘤，过去40年来EP、EC方案一直是广泛期小细胞肺癌的标准治疗选择，然而中位的生存只有8-10个月，近年来免疫治疗的发展让广泛期小细胞肺癌的生存获取2个月左右的延长，Atezolizumab联合化疗，Durvalumab联合化疗成为广泛期小细胞肺癌新的治疗标准，然而免疫治疗带给SCLC的获益仍然有待提高。随着新药的不断涌现和SCLC分子分型的发展，越来越多的新药已经开启了在SCLC治疗领域的探索。

2021CSCO年会上，吉林省肿瘤医院程颖教授带来的“新药在SCLC临床研究中的探索”，或可给大家一些启迪。

1. 免疫新药SCLC研究中的探索

免疫治疗依然是SCLC的研究的热点。研究发现多数SCLC处于免疫抑制微环境，肿瘤组织低表达PD-L1，CD8+T细胞浸润减少，Tregs免疫抑制细胞，髓样抑制细胞聚集，MHC – II低表达，提示PD-1/PD-L1之外的检查点是SCLC免疫治疗需要探索的方向。针对新的免疫检查点TIGIT、 TIM3、LAG-3和ILT4的抑制剂在SCLC的研究已经启动，另外个体化疫苗，岩藻糖GM1神经节苷脂也在SCLC开展探索。双特异性抗体是SCLC免疫治疗的又一个新的探索方向。AMG 757带有针对肿瘤细胞的DLL3抗体和吸引T细胞的CD3抗体，诱导患者自身的T细胞清除表达DLL3的肿瘤细胞。AMG757治疗复发SCLC的1期研究，纳入66例患者，44%的患者既往接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗，ORR为20%，DOR为8.7个月，可见AMG 757治疗复发SCLC可以获得持久的应答，目前正在进行扩增研究，与AMG757作用靶点相似的BI 764532，HPN328治疗DLL3表达实体瘤（包括SCLC）早期研究正在进行。

2. 小分子抗血管药物SCLC研究中的探索

    我国自主研发的小分子多靶点抗血管药物安罗替尼治疗三线及三线以上SCLC的随机，双盲、安慰剂对照、多中心的2期研究，与安慰剂相比，安罗替尼能显著延缓三线及后线SCLC的疾病进展，够降低81%的疾病进展风险，而且获得OS的改善，凭借惊艳的数据，2019年安罗替尼获得NMPA批准治疗三线及后线小细胞肺癌，填补了国内SCLC三线治疗的空白，2020年CSCO小细胞肺癌诊疗指南也将安罗替尼作为SCLC三线及以上治疗的I级推荐（2A类证据），建立了中国小细胞肺癌三线及后线治疗的标准，也掀起了小分子多靶向药物在SCLC研究的热潮。安罗替尼在SCLC领域的研究也正在从后线向一线，从单药向联合治疗进行更深入的探索。安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450治疗实体瘤的IB期中纳入了6例SCLC患者，4例获得PR。另外安罗替尼联合一线化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的几项小样本的单臂2期研究中也看到了良好的应答。一项安罗替尼联合TQB2450联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的3期研究正在探索更加高效的一线治疗模式。另外几项小分子多靶点抗血管药物联合免疫检查点药物治疗复发SCLC的2期研究也看到了良好的疗效，也是值得探索的方向。

3. 新型化疗药物SCLC研究中的探索

鲁比卡丁是一种新的化疗药物。它是RNA聚合酶II的抑制剂，能够诱导DNA双链断裂，在铂类耐药细胞和SCLC移植瘤模型中观察到很好的活性。一项鲁比卡丁单药治疗实体瘤的2期篮子研究中包括SCLC的队列，纳入了105例SCLC，获得了35.2%的ORR ，基于这项研究的结果2020年6月FDA加速批准鲁比卡丁用于治疗铂类药物化疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌。虽然最近公布结果的鲁比卡丁联合多柔比星对比拓扑替康或者CAV方案二线治疗SCLC的ATLANTIS研究没有获得阳性结果，但是由于这项3期研究与2期篮子研究是两项同时进行的研究，ATLANTIS研究也是基于另一项鲁比卡丁联合多柔比星治疗复发SCLC的剂量爬坡和剂量扩增1期研究进行的设计，而且为了避免毒性鲁比卡丁和多柔比星也选择相对较低的剂量，基于这些因素，FDA并没有撤回鲁比卡丁在SCLC的适应症，鲁比卡丁在复发SCLC新的确证性研究也将开启。另外鲁比卡丁能够调节肿瘤微环境，诱导单核细胞凋亡，鲁比卡丁联合PD-1/PD-L1抑制剂也充满前景的方向，目前1/2期的研正在进行中。鲁比卡丁还能够影响炎症因子和促血管生成因子VEGF的产生，联合多靶点抗血管药物也是值得探索的方向。

另一个新型的化疗药物是伊立替康脂质体，它是长效伊立替康，半衰期为25.8小时，在低于伊立替康普通制剂5倍剂量时，肿瘤组织中的药物浓度是72小时血浆药物浓度5倍以上。伊立替康脂质体治疗铂类一线治疗进展的SCLC的剂量发现和剂量扩增 2/3期研究中确定的推荐剂量为70mg/m2，研究发现敏感复发患者接受伊立替康脂质体二线治疗ORR和12周的DCR在数值上更长，与拓扑替康对照的3期研究正在进行。另外伊立替康脂质体在中国二线治疗复发SCLC的2期研究也在进行中。

4. 靶向DDR途径药物SCLC研究中的探索

DNA损伤修复途径异常在SCLC中发挥重要作用。基因组不稳定，普通存在TP53，RB1缺失，持续增殖，染色体重塑异常都使SCLC处于较高的复制应激状态。抑制DDR途径的关键蛋白进一步加剧复制应激，导致SCLC死亡。PARP和ATR是DNA损伤修复途径中的关键分子，是SCLC潜在的治疗靶点。PARP抑制剂无论是单药还是联合，无论是在一线治疗还是在复发SCLC的治疗，如果在非选择人群中，疗效都是非常有限的。探索性分析中发现SLFN11阳性SCLC患者有从PARP抑制剂治疗获益的趋势。PARP抑制剂在SLFN11阳性SCLC患者的研究也已开启。

ATR抑制剂在SCLC的研究也是近年来的热点。一项ATR抑制剂M6620联合拓扑替康治疗复发SCLC的2期研究中纳入26例患者,在25可评估疗效的患者中9例患者获得了PR，ORR为36.0%(9/25)，即使是铂类耐药的患者也有非常良好的疗效，ORR达到30%。M6620联合拓扑替康治疗铂类耐药SCLC的2期国际多中心研究已经启动，中国也参加了这项研究。此外M6620联合拓扑替康与拓扑替康对照二线治疗SCLC的研究，M6620联合鲁比卡丁治疗复发SCLC的研究也在探索中。

5. 表观遗传学药物SCLC研究中的探索

表观遗传学改变在SCLC中同样发挥重要作用。组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1），主要影响H3K4、H3K9的甲基化状态，调控靶基因转录。LSD1在98%的SCLC中过度表达。CC‑90011是一种LSD1抑制剂，CC‑90011联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ib期研究中，纳入了21例患者均获得了PR的疗效。研究发现LSD1抑制剂使NOTCH信号活化，下调致癌基因ASCL1，抑制部分SCLC增殖，ASCL1表达可能是LSD1抑制剂治疗潜在的预测标志物。CC-90011联合化疗在ASCL1表达人群的研究是A型SCLC精准治疗值得探索的方向。另外国产的LSD1抑制剂SYHA1807治疗复发小细胞肺癌、剂量递增与剂量扩展的I期研究也在进行中。

6. 靶向凋亡的药物SCLC研究中的探索

BCL-2家族蛋白是重要的凋亡调节蛋白，包括发挥抗凋亡作用的蛋白：BCL-2，BCL-XL，BCL-W,MCL-1和发挥促凋亡作用的蛋白：Bax，Bak，Bid，Bim。Bcl-2在SCLC中尤其是A亚型中高表达，是SCLC潜在的治疗靶点。靶向Bcl-2家族的药物在SCLC的研究处于早期探索阶段。APG-1252是高选择性BCL-2家族蛋白抑制剂，APG-1252治疗没有标准治疗的SCLC和其他实体瘤的1期剂量爬坡研究中，纳入了8例的SCLC，其中1例患者获得了PR，2020年10月9日FDA授予APG-1252治疗SCLC孤儿药资格。另外研究发现在诱导凋亡方面，不同的SCLC细胞依赖不同的Bcl-2家族蛋白，提示BCL-2抑制剂在SCLC需要在选择人群中进行才能取得更好的疗效。

沉寂30余年的SCLC随着免疫检查点药物和小分子多把点抗血管药物的发展，呈现新的治疗格局。免疫治疗新药、小分子多靶点药物、新型化疗药物以及众多的针对不同信号通路分子靶向药物在SCLC的研究以1、2期研究为主，可行的治疗策略、潜在获益人群是研究的重要方向。分子分型的初现，正在推动小细胞肺癌向精准治疗迈进，但实现SCLC精准治疗的道路依然漫长而崎岖。