既往人们认为健康人群下呼吸道和肺部是无菌的，健康人下呼吸道和肺部培养分离出特定病原体意味着标本受上呼吸道微生物的污染。

近十年来，由于16S rDNA（或16S rRNA）扩增后进行测序分析技术的应用，可以将微生物群落分类到种甚至对亚种级别进行分析，该技术应用于微生物群落多样性和构成的分析，大大拓展了我们对微环境微生物的认识。

已有大量研究证实，下呼吸道和肺部不是无菌的，实际上隐藏着大量多元微生物。肺部与上呼吸道相通，是一个持续暴露于微生物的器官，普遍存在亚临床吸入上呼吸道微生物的情况，肺部持续遭受微生物的迁入和局部黏膜及黏液纤毛的防御清除，并处于动态稳定过程。

免培养技术发现健康人群肺部定植着厚壁菌门、拟杆菌、变形菌门、放线菌、梭杆菌和蓝藻，其中主要为拟杆菌和厚壁菌门。肺部的细菌生物量相对肠道较低，BAL菌载量为4.5~8.25 log copies/ml，约每1000个细胞含菌10~100个。

尽管某些个体表现出微生物群落的多样性，但在人群中个体变异较小。氧分压张力、血流、pH、体温、炎症细胞趋化产物和上皮细胞结构等可影响微生物的增殖，肺部生物地理学差异也可影响进出下呼吸道微生物的多样性。慢性气道和肺部疾病导致肺部结构异质性改变，这些结构改变导致微生物增殖的影响因素发生变化，进而发生局部微生物构成改变（感染），从而导致慢性气道和肺部疾病的急性加重或急性发作。

微生物与慢阻肺急性加重

慢阻肺急性加重和急性细菌感染的关系仍存争议。研究发现，潜在病原体如卡他莫拉菌和肺炎链球菌在稳定期较加重期密度低，而流感嗜血杆菌密度相似。而另外一个研究发现，急性加重期流感嗜血杆菌、假单胞菌和莫拉菌增加。还有研究提示急性加重期与变形菌门改变相关。病毒暴露可能诱发慢阻肺急性加重，鼻病毒感染可表现明显的加重症状，36%~56%急性加重期患者可分离到病毒。

微生物与哮喘急性发作

已有报道显示，儿童时期微生物广泛暴露减少哮喘发生的风险。哮喘患者与健康人相比，气道微生物构成发生改变，哮喘患者检出变形菌门（尤其嗜血杆菌）增加，普氏菌属减少。气道高反应性与继发变形菌门增加密切相关。据估计80%哮喘急性发作与病毒感染有关。

微生物与支气管扩张症急性加重

支气管扩张症急性发作期或恢复期与非发作期的病原菌无明显差异，分离出潜在病原微生物或铜绿假单胞菌并未导致支扩发作期的临床情况更差。急性发作治疗前后复杂的气道菌群构成依然稳定，提示菌群构成的改变并不是导致急性发作的原因。

但有趣的是，抗生素治疗对多数患者确实有效，因此猜测细菌移位，抗原表位漂移，毒力因子和宿主-病原体免疫平衡的改变可能是支扩急性发作的发病机制。病毒在急性发作期可能起着炎症放大的重要作用。

微生物与特发性肺纤维化急性加重

特发性肺纤维化（IPF）进展与链球菌属或葡萄球菌属增加显著相关，有动物模型观察到肺炎球菌溶血素可通过损伤肺泡上皮细胞介导纤维化进程。免培养方法检测到IPF患者微生物群落中嗜血杆菌、链球菌、奈瑟菌属和韦永氏球菌属丰度增加，这些细菌负荷越重，与IPF疾病进展的相关度越高。

随着研究技术的提高，越来越多证据表明下呼吸道和肺部微生物构成改变与慢性气道和肺部疾病密切相关，然而，到底是慢性气道和肺部疾病导致微生物构成改变还是微生物构成改变导致慢性肺部疾病还不清楚，二者之间是否为因果关系还需进一步研究确定。

（下转第23版）