编者按：日前，我国国家癌症中心发布了2010年我国主要癌症的发病和死亡统计数据报告。报告指出，肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌和宫颈癌是最常见的癌症。肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌和胰腺癌是主要的癌症死亡原因。鉴于在过去的几十年中癌症负担不断增加，应加强癌症的预防和控制（Chin J Cancer. 2014年7月11日在线版）。为此，本报特约肿瘤领域著名专家刘云鹏教授和周琦教授分别就胰腺癌和宫颈癌治疗策略作专题报道。

【循证医学证据】

一线治疗增添新证据

吉西他滨对比5-氟脲嘧啶（5-FU）的Ⅲ期研究证实，吉西他滨单药化疗具有生存获益。

PRODIGE Ⅲ期研究证实，FOLFIRINOX方案（氟脲嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂）较吉西他滨，可明显提高缓解率（RR，32%与9%），延长无进展生存（PFS，6.4个月与3.3个月）、OS（11.1个月与6.8个月）。另外，应用FOLFIRINOX方案的患者生活质量得到改善。

美国临床肿瘤学会（ASCO）2013会议上报告的MPACT Ⅲ期研究显示，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨较吉西他滨单药在RR（23%与7%）、PFS（5.5个月与3.7个月）和OS（8.5个月与6.7个月）均显示明显优势。ASCO 2014会议上报告的MPACT研究中OS更新数据显示，联合组OS达到8.7个月，明显高于吉西他滨单药的6.6个月，且联合组有患者生存时间超过3年。

目前，吉西他滨单药、FOLFIRINOX、白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨三种化疗方案是晚期胰腺癌的一线治疗主要的Ⅰ类证据。

二线治疗使晚期胰腺癌有生存获益

一项评估胰腺癌二线化疗疗效的分析证实，二线治疗可使进展期胰腺癌患者有OS获益。目前胰腺癌二线化疗无标准方案，NCCN指南推荐氟脲嘧啶类联合奥沙利铂（2B级）。

2014年ASCO GI大会中，有单中心尝试在一线FOLFIRINOX方案进展后给予二线白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨，遗憾的是这种治疗模式的二线疗效非常有限，二线OS只有18周。

NAPOLI-1 Ⅲ期研究证实，二线治疗以吉西他滨为基础化疗失败的转移性胰腺癌患者，纳米脂质体伊立替康（MM-398）联合5-FU/亚叶酸钙较5-FU/亚叶酸钙明显改善OS（6.1个月与4.2个月），有望成为新的治疗选择。

研究提示，对于晚期胰腺癌给予最强的治疗并不一定有生存获益，要密切评估患者体能状态，考虑到胰腺癌患者体能较差于其他消化道肿瘤患者，且总体生存时间较短，在一线以后不易给予过强的治疗，应以单药或毒性较小的两药联合为主。

免疫治疗在晚期胰腺癌中尚需探索

采用胰腺癌疫苗进行免疫治疗已在Ⅱ期研究中取得一定疗效，GV1001、Hyper Acute Pancreas、GI-4000和GVAX pancreas等是目前有治疗前景的胰腺癌疫苗。但是关于端粒酶疫苗GV1001联合吉西他滨和卡培他滨治疗胰腺癌的Telovac Ⅲ期研究证实，化疗联合免疫治疗并未改善OS。两项Ⅱ期研究中，GVAX pancreas联合另一种免疫药物CRS-207有一定疗效，使34%的患者达到疾病稳定；我国的薏苡仁注射液联合吉西他滨也提高了PFS。

研究提示，免疫治疗或免疫治疗联合化疗作为挽救治疗可能成为胰腺癌治疗的一种新手段，但有效的药物和联合方式尚需进一步探索。

【基于现有证据的个体化治疗】

体能状态良好是一线治疗方案选择的依据

目前对于胰腺癌一线方案选择最具指导意义的是患者体能状态。NCCN 指南对胰腺癌患者的体能状态良好进行了更为全面的定义，包括ECOG 评分0~1、疼痛控制良好、胆道支架通畅、营养摄入良好四个方面。Meta分析证实，一线治疗的联合方案只适用于体能状态良好的患者，因此要密切评估患者的体能状态，只有四方面均满足的情况下，才能考虑应用联合方案。

减量改良后的FOLFIRINOX方案实用性更强

在FOLFIRINOX的研究中，三药联合方案明显增加了3、4度中性粒细胞减少、粒缺性发热和腹泻等不良反应的发生率，约75%的患者会因为不良反应而调整剂量。

有研究者探索改良FOLFIRINOX方案的疗效，证实改良的方案也同样有效，并降低了不良反应。研究发现FOLFIRINOX方案的反应率是最高的，比较适合应用于新辅助治疗。此外，若需联合给药，应优先考虑白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨方案。

通过疗效预测指标选择治疗方案值得期待

人平衡核苷转运体1（hENT1）是介导吉西他滨进入肿瘤细胞的主要转运体。在ESPAC研究中多因素分析证实，hENT1表达是应用吉西他滨的预测指标，hENT1高表达者术后适合用吉西他滨，而低表达者适合用5-FU。因此有研究者研发进入肿瘤细胞不依赖于hENT1的脂质结合型吉西他滨（CO-101），但肿瘤hENT1低表达者应用CO-101并不优于吉西他滨（OS：5.7个月与6.1个月）。另外，在AIO-PK0104 Ⅲ期研究亚组分析提示，hENT1不能预测进展期胰腺癌应用吉西他滨的疗效。

针对白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨的Ⅱ期研究发现，PET氟脱氧葡萄糖完全代谢反应者OS延长（20.1个月与10.2个月）、间质SPARC表达者OS延长（17.8个月与8.1个月），CA19-9下降者RR、PFS和OS均提高。MPACT Ⅲ期研究发现，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨组第8周CA19-9下降者OS更长，基线中性粒细胞/淋巴细胞比值>5者（5.6个月与4.3个月）和CA19-9≥59倍正常值上限者（8.4个月与5.7个月）应用联合方案的OS更长。

在端粒酶疫苗GV1001研究中发现，基线嗜酸细胞活化趋化因子（eotaxin）表达高者联合应用吉西他滨/卡培他滨和GV1001预示更长的OS（14.8个月与7.9个月），其意义有待证实。

2013年ASCO大会上的一项Ⅱ期研究提出了“生物标志物定向治疗”概念，检测几种可能影响疗效的指标进而选择不同治疗药物，如高SPARC表达者应用白蛋白结合紫杉醇，高TOPO-1者应用伊立替康，低RRM1高ENT1者应用吉西他滨，低ERCC1者应用铂类，低TYMS者应用5-FU。通过疗效标志物的筛选选择不同治疗方案来提高胰腺癌疗效值得期待。

基于分子标志物探索的靶向治疗是未来的方向

随着对胰腺癌发病机制的深入探索，人们逐渐认识到胰腺癌发生、发展中伴随着驱动基因突变，其导致胰腺癌的分子表型和生物学行为存在差异。并且随着治疗的进行，肿瘤会出现新的驱动突变基因群。因此，个体化治疗策略应根据不同驱动突变基因群制定，在治疗过程的不同时间点不断调整。这对临床研究设计提出了更高要求。对于结肠癌治疗有效的靶向药物西妥昔单抗和贝伐珠单抗在胰腺癌的研究中均以失败告终，分子标志物的探索也并未发现适合应用的亚组人群，提示EGFR通路和VEGF通路在胰腺癌的特定时期可能不是主要的机制。

研究者对多条通路及分子进行探索，目前比较有潜力的靶点及药物有IGF-1R抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂、Hedgehog通路抑制剂、热休克蛋白90抑制剂、Notch通路抑制剂、PAK4抑制剂等，仅限于Ⅰ期和Ⅱ期研究。既往胰腺癌靶向治疗的Ⅲ期研究并未前瞻性地设计观察指标，仅限于回顾性分析影响疗效的因素。因此，客观慎重的设计研究，在前期试验阶段有针对性的进行疗效预测指标研究是进一步提高靶向药物疗效和选择适用人群的有效手段。

结语

MPACT研究为晚期胰腺癌治疗带来了实质性的突破，也为今后研究确立了新的标准对比方案，在纳米白蛋白紫杉醇+吉西他滨基础上联合靶向药物治疗将成为新的探索方向。FOLFIRINOX方案的有效率最高，其减量的改良方案可操作性更强。在选择治疗方案前要慎重评估体能状态，只对良好者予联合化疗，否则予吉西他滨单药。在胰腺癌的不同阶段，应严密评估个体的体能状态和基因组学特征，鼓励患者参与新药临床研究，在循证医学证据指导下为每一位患者制定最适合的个体化治疗方案，使其生活质量和生存时间进一步提高。