恶性胸膜间皮瘤（pleural malignant mesothelioma, MPM）是发生在胸膜和浆膜表面的具有侵袭性的恶性肿瘤。恶性胸膜间皮瘤是个较为少见的疾病，其主要危险因素是石棉。70% ~ 80%的恶性间皮瘤患者有石棉接触史。

诊断：依赖于组织病理学

恶性胸膜间皮瘤的首发症状包括呼吸困难、咳嗽和胸痛。呼吸困难开始通常是由于胸腔积液引起，随后是由于胸腔内胸膜和肺部肿瘤包块的广泛限制。患者通常表现为弥漫性胸痛，有时放射至肩部、手臂或腹部。肿瘤侵犯至肋间、脊柱旁或臂丛的神经组织同样可以引起神经性疼痛。体重减轻是疾病进展的症状。

恶性胸膜间皮瘤通常首发单侧，随着疾病进展可扩散至对侧胸腔或腹膜。与肺癌相比，恶性胸膜间皮瘤的胸腔外淋巴结或其他实质性器官的远处转移较为少见，尽管它们在非常晚期的阶段也可出现。

从影像学诊断方面分析，胸部X线的典型表现为胸腔积液或胸膜增厚，然后这并不是恶性胸膜间皮瘤特异的表现。CT扫描也不能得到最终诊断，因为它的敏感度只有40%，而且在大多数病例中CT并不能分辨恶性和良性。PET-CT同样不能确诊，因为对于恶性胸膜间皮瘤目前并没有明确的标准摄取剂量，其他疾病如结核、肺炎旁胸腔积液和尿毒症等会出现假阳性。

胸腔积液细胞学的确诊率偏低，与其他肿瘤例如支气管癌或乳腺癌的胸膜转移的鉴别诊断通常很难。某些时候，胸腔镜活检同样不能明确诊断，因为MPM的大体观相当多变。

基于以上原因，恶性胸膜间皮瘤的确诊依赖于组织病理学诊断。胸腔镜活检胸膜标本的同时应注意观察肿瘤分布的情况，并尽量减少切口数（2个或更少），理想情况下切口应位于随后明确切除的区域，以避免肿瘤植入胸壁。如果患者无法行胸腔镜检查，但可疑为MPM且计划接受治疗，应该进行开放性胸膜活检。建议开放性胸膜活检的切口尽可能小（通常为6cm或更小）。对于不适于行胸腔镜或开放性胸膜活检的患者，若无胸腔积液或曾行非诊断性胸腔穿刺术，建议经胸壁细针穿刺活检，但是诊断的灵敏度较低。

从组织病理学上分析，恶性胸膜间皮瘤起源于胸膜干细胞，它的组织病理学包括3个亚型：上皮型（50%~70%）、肉瘤型（7%~20%）、双相型或混合型（20%~35%）。恶性胸膜间皮瘤的病理诊断和鉴别诊断非常具有挑战性。一项法国的研究表明，初始诊断为恶性胸膜间皮瘤的患者，13%的患者后期发现为误诊。一方面是因为恶性胸膜间皮瘤的表现形式多样，另一方面是因为必须与良性疾病以及其他肿瘤所致的胸膜转移相鉴别。这样的鉴别诊断相当困难，因为间皮瘤样的改变也可见于淋巴瘤、胸腺瘤等。胸膜的全层活检对于区分侵袭型和非侵袭型MPM非常重要。

此外，免疫组织化学作为组织学检查的重要补充，应用MPM阳性的标记（例如，钙网膜蛋白、角蛋白5/6和核WT1），以及MPM阴性的标记（例如CEA、EPCAM、紧密连接蛋白4、TTF-1等），用于特定情况下的鉴别诊断。

值得一提的是，CT和PET-CT对于MPM分期非常重要。对于所有的患者，需要进行以下评估进一步分期和治疗。在初始CT扫描和电视辅助胸腔镜术确诊后，有手术指征的患者需要进行PET-CT来排除纵隔淋巴结、腹部、以及其他部位的远处转移。对于不考虑手术的患者，可以省略PET-CT检查。为了排除纵隔淋巴结的转移，需要根据淋巴结累及的位置，选择经支气管/食管超声和经支气管细针穿刺或纵隔镜或电视辅助胸腔镜术进行组织学确认。如果淋巴结阴性，患者可以先进行诱导治疗，再行CT或PET-CT重新分期。在某些不能明确临近结构如胸壁是否累及的患者中，可加做MRI以判断可切除性。若在最初的PET/CT或胸部CT扫描中发现对侧胸膜异常，可行对侧胸腔镜以排除对侧累及。若影像学发现有可疑腹腔内病变且无其他手术禁忌症的患者，建议行腹腔镜检查。评估MPM的最佳方法需要放射科医生的参与。放射科医生根据修改后的RECIST标准确定CT上MPM的测量部位。这一方法需要计算多达6个测量位点的总和，垂直于胸壁或纵隔测量至少1 cm的厚度, 在三个CT层面上，每个层面不超过2个位置，且至少要有1 cm的轴向间隔。

最后，还需注意恶性胸膜间皮瘤的预后与患者的年龄、性别、肿瘤分期和地理区域有关。其他因素包括体重减轻、体力状态、生活质量、症状评分也很重要。上皮型恶性胸膜间皮瘤预后较非上皮型好。低血红蛋白、高血小板和高LDH是预后不良的特征。

治疗：联合治疗方案是最常用手段

原则上，恶性间皮瘤患者应在诊断明确后立即进行化疗。化疗可改善MPM患者的生存和生活质量。对于有上皮组织和微小胸膜疾病变化的无症状非手术患者，可在开始化疗前进行密切的观察。一般状态较差的患者（PS评分为2）可行单剂化疗或姑息治疗。PS评分3分或以上的患者应接受姑息治疗。化疗的一线方案为铂类药物为基础联合叶酸拮抗剂（培美曲塞或雷替曲塞）。一项多中心的III期临床研究结果表明，联合用培美曲塞和顺铂长期治疗448例MPM患者的中位生存期（12.1月）比单用顺铂的中位生存期（9.3月）长。对于老年患者或者功能状态受损的患者，可以用卡铂代替顺铂。在培美曲塞化疗中加入贝伐单抗可以改善患者的生存率，因此可用于无贝伐单抗应用禁忌症的患者。在一项随机临床Ⅲ期研究中，对于既往没有接受治疗且不能切除的恶性胸膜间皮瘤患者，顺铂+培美曲塞联合贝伐单抗明显延缓其疾病进展和改善生存时间。而其他的联合化疗方案比如顺铂联合依托泊苷、甲氨蝶呤或干扰素，在提高患者平均生存时间方面并没有明显优于顺铂联合叶酸拮抗剂。目前推荐顺铂+培美曲塞的化疗周期为4到6个周期。

由于MPM患者的二线化疗效果非常有限，建议患者参与相关的临床试验。对于不能进行临床试验的患者，长春瑞滨可作为二线疗法。对于已用培美曲塞一线化疗控制时间持续6个月以上的MPM患者，可用以培美曲塞为基础的二线化疗。

其他药物对于恶性间皮瘤的疗效也在研究当中。研究表明，萨力多胺、吉非替尼、埃罗替尼和伊马替尼并没有改善患者生存。此外，新的PD-1抑制剂帕博利珠单抗的随机试验也在进行当中。

此外，对于恶性胸膜间皮瘤患者，放疗可以作为新辅助、辅助和姑息治疗手段。新辅助化疗是指对于可切除的胸膜间皮瘤患者，可以进行半胸腔的术前放疗。其目的在于使肿瘤失活并提高它的可切除性。放疗范围包括脏层胸膜和壁层胸膜在内的全肺组织。为了减少高剂量放疗对于食管、肝脏、心脏或脊髓的危害，也可以选择调强放射治疗技术（IMRT）、容积调节弓技术（VMAT）或螺旋断层放疗（Tomotherapy）。放疗结束后的8~10天内应进行胸膜外肺切除术（EPP）。辅助放疗是指手术后患者进行半胸腔放疗，这是可切除恶性胸膜间皮瘤患者的三联治疗（化疗、手术和放疗）的一部分。3D适形放疗和调强放射治疗都可选择。辅助放疗通常根据患者伤口的愈合情况在手术后的4到12周内开始进行。姑息放疗可应用在不能手术的恶性胸膜间皮瘤患者，可以与或不与化疗同时进行。对于不能手术的患者，通常很难做到在放射治疗半侧胸腔的同时不损害未累及的肺组织。因此，在这种情况下，放疗通常针对引起疼痛或者极可能浸润至脊髓的肿瘤部位。姑息放疗的治疗时间应短，可进行3D适形放疗或调强放疗技术（IMRT），并用较高剂量。局部复发可以用较低剂量再次放疗。

毋庸置疑的是，目前包含根治性手术在内的联合治疗方案是治疗恶性胸膜间皮瘤最常用的手段。最大减瘤性手术包括胸膜外肺切除术或保肺手术（胸膜切除术/胸膜剥脱术，扩展性的胸膜切除术/胸膜剥脱术)。手术目的在于肉眼完全切除肿瘤。国际肺癌研究协会（IASLC）和国际间皮瘤兴趣组（IMIG）对不同的手术技术进行了定义。局部胸膜切除术被定义为部分切除脏层或壁层胸膜而不是肉眼完全切除的减瘤性手术。胸膜切除术或剥脱术被定义为脏层或壁层胸膜的完整切除。扩展性的胸膜切除或剥脱术包括额外的心包膜和横隔膜的切除。研究表明，接受不同的胸膜切除/剥脱手术患者的围手术期死亡率相似，但扩展性胸膜切除/剥脱术的患者并发症更多，住院时间更长。然而，扩展性胸膜切除/剥脱术患者的总生存时间和无病生存时间也更长。胸膜外肺切除术（EPP）是完整切除壁层胸膜、脏层胸膜和同侧的肺、心包膜和横隔膜的标准化手术操作。当进行最大减瘤性手术时，保肺手术应是第一选择，EPP只有在高容量中心在进行临床研究和联合治疗时才进行。

对于早期MPM患者，强烈建议进行彻底的减瘤性手术。同侧纵隔淋巴结受累的患者，应在综合治疗（新辅助化疗或辅助化疗）的前提下进行最大减瘤性手术。患有跨膈膜疾病，多灶性胸壁侵袭，或组织学证实对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移的患者在接受新的治疗之前，应考虑最大减瘤性手术。由于存在肿瘤植入胸壁的风险，对于可行最大减瘤性手术的患者，不推荐进行胸腔导管置入。注意当出现对侧（N3）或锁骨上淋巴结（N3）转移时，禁忌行最大减瘤性手术。组织学确诊肉瘤样型MPM的患者也不应行最大减瘤性手术。对于合并症状性胸腔积液，PS评分≥ 2，或无法进行最大减瘤性手术的患者（取决于疾病严重程度或合并症），可行姑息治疗如永久性导管置入或进行可行部分肺叶切除和/或胸膜固定术的胸腔镜探查。患有症状性心包积液的患者，可进行经皮导管引流或心包开窗引流术。

因为几项研究表明单纯外科治疗的患者预后差，建议行包括化疗、放疗在内的联合治疗手段来提高生存率。目前并没有随机对照实验来解答手术前的诱导治疗是选择化疗、放疗还是化疗联合放疗。对于包括胸膜外切除术的三联治疗，很多中心先用化疗进行诱导治疗，再进行手术，最后进行半侧胸腔放疗。术前化疗的优点在于可能会减少肿瘤负荷和降低分期。

不能忽视的问题是，即使是完全切除肿瘤后，局部复发仍是个经常发生的问题，大约在高达60%的病例中出现。这可能是因为恶性胸膜间皮瘤易于向周围组织侵袭，手术切除的切缘肿瘤阴性率不能达到100%。目前建议在手术后行额外的治疗如胸腔内化疗、免疫治疗或光动力疗法来减少局部复发的风险。

此外，胸腔积液引起的呼吸困难可以通过抽出胸液、胸膜固定术、胸腔内置管引流或胸膜切除术来缓解症状。非甾体类抗炎药和鸦片制剂可用于缓解恶性胸膜间皮瘤患者的疼痛症状。

目前，没有统一接受的手术治疗方式。治疗方案的选择取决于肿瘤分期、患者的临床症状、治疗机构的专业知识和偏好。将恶性胸膜间皮瘤患者集中在专业中心治疗可以提高包括手术在内的联合治疗的疗效。