MONALEESA-2研究

CDK4/6抑制剂类药联合芳香化酶抑制剂地位进一步夯实

欧洲ESMO 2016公布了CDK4/6抑制剂Ribociclib的MONALEESA-2 Ⅲ期临床研究结果。中期分析结果显示，在来曲唑的基础上联合Ribociclib显著提高了患者的PFS（HR=0.556，P＜0.001）。与安慰剂组相比，Ribociclib组ORR（53%与37%）和CBR（80%与72%）也有显著的提高。

虽然Ribociclib联合来曲唑较单用来曲唑的疗效更为显著，但不良反应的发生率有所增加。最常见的3/4级不良反应包括：中性粒细胞减少（59%与1%）、白细胞减少（21%与1%）、淋巴细胞减少（7%与1%）、谷丙转氨酶升高（9%与1%），谷草转氨酶升高（6%与1%）。

该研究是继PALOMA-2后CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌领域又一重大突破，巩固了CDK4/6抑制剂类药物联合芳香化酶抑制剂的治疗地位。

PALOMA系列研究

CDK4/6抑制剂延长患者生存早已获证

随着新药的问世，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者传统一线芳香化酶抑制剂（AI）的标准治疗地位逐渐受到挑战，后AI的时代已然到来。就CDK4/6抑制剂而言，除了Ribociclib，另一CDK4/6抑制剂Palbociclib的Ⅱ期PALOMA-1研究同样证明了疗效。试验组Palbociclib联合来曲唑较对照组单药来曲唑显著提高了PFS（20.2个月与10.2个月）。

2016年在美国肿瘤学会（ASCO）公布的PALOMA-2为Palbociclib的Ⅲ期临床研究进一步验证了Ⅱ期临床试验的结论，Palbociclib延长了患者10.3个月的PFS（24.8个月与14.5个月），为首个HR+晚期乳腺癌的中位PFS超过2年的临床Ⅲ研究，也是第一个证明CDK4/6抑制剂延长患者生存的Ⅲ期临床研究。

Confirm研究

首次证实提高内分泌药物剂量可带来生存获益

HR+绝经后晚期乳腺癌的标准治疗中，氟维司群是优选方案。Confirm和China Confirm研究表明，氟维司群500 mg应取代250 mg成为氟维司群的标准剂量，这是首个可以证明提高内分泌药物剂量能够带来生存获益的研究。早期的FIRST研究是一项随机、开放、多中心的Ⅱ期临床研究，对比了氟维司群500 mg和阿那曲唑1 mg在激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者中的疗效。

结果显示，氟维司群500 mg显著改善了ER+绝经后晚期乳腺癌患者的PFS，两组中位PFS分别为23.4与13.1个月，总生存方面氟维司群500 mg同样具有优势，两组中位OS分别为54.1与48.1个月（HR 0.7，95%CI 0.5~0.98，P=0.04）。FIRST是首个单药内分泌药物对比第三代芳香化酶抑制剂显示出生存获益的研究。

FALCON研究

氟维司群显著改善患者无进展生存

ESMO 2016首次公布了氟维司群一线治疗激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究FALCON的结果。FALCON研究对比了氟维司群500 mg和阿那曲唑治疗绝经后激素受体阳性既往未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者。

结果显示，氟维司群显著改善了患者的PFS（16.6个月与13.8个月，HR 0.88，P=0.0428，图1）。

亚组结果显示，在无内脏转移的患者中，氟维司群比阿那曲唑延长PFS达8.5个月（22.3个月与13.8个月）。在内脏转移患者中，两组之间无明显差异。在总生存方面，由于没有足够的死亡事件数，生存分析还不成熟（目前仅31%的成熟度）。      

FALCON研究进一步验证了Ⅱ期FIRST研究的结果，为HR+绝经后晚期一线内分泌治疗提供了新策略。

目前该领域新药研究虽不断推陈出新，但仍面临诸多挑战。如寻找精准预测这两类药物疗效的生物学标记物；CDK4/6抑制剂药物耐药后的最佳治疗策略；CDK4/6抑制剂和氟维司群耐药的机制等。

激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者一线内分泌治疗策略分两方面：

辅助治疗三苯氧胺（TAM）失败的患者，目前的标准治疗是第三代芳香化酶抑制剂，绝经前患者可以增加卵巢功能抑制的基础上联合AI。但近期研究结果表明，AI联合靶向药物或氟维司群500 mg可能成为更优方案。

辅助治疗AI失败的患者，可选择的方案包括换用另一类的芳香化酶抑制剂、依西美坦联合依维莫斯、氟维司群、CDK4/6抑制剂联合AI类药物。

深入解读

面对乳腺癌患者，如何把握激素检测的时机以及解读患者激素水平的变动仍存在较大争议。实际上对于正在使用TAM的患者，由于TAM有类雌激素作用，会反馈性促进E2的增加，所以治疗期间检测E2水平意义不大，如果FSH＞40 pg/ml，可能提示卵巢功能下降，但仍仅作为参考指标，此时判断绝经仍应以停经1年以上作为标准。接受性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）的患者，2~3周即可将雌性激素抑制到绝经后水平，联用其他内分泌药物时也会影响雌性激素水平，激素水平的检测结果无法直接代表患者的绝经状态。

随着AI后时代的到来，越来越多的内分泌药物进入大众视野。准确地判断患者的激素水平将成为内分泌治疗的前提，重复的激素检测给患者带来痛苦的同时，检测值的波动会给后续选择带来困惑。因此激素检测应该把握检测时机，避免过多受检测值影响，结合临床合理的判断月经状态。

因此需联合妇产科和肿瘤科的专业知识综合判断患者的月经状态以及准确选择后续治疗，促进激素受体阳性乳腺癌患者的合理诊疗。